貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床觀察Δ

安 乾，王 兵，崔文軍，李 陽(yáng)，李攀峰（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血管外科，鄭州450052）

貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床觀察Δ

安 乾＊，王 兵#，崔文軍，李 陽(yáng)，李攀峰（鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院血管外科，鄭州450052）

目的：觀察貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（LEAOD）的臨床療效及安全性。方法：選擇2015年1月－2016年1月于我院接受治療的82例LEAOD患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各41例。所有患者在原發(fā)疾病的治療基礎(chǔ)上均給予低鹽、低脂飲食。對(duì)照組患者另給予纖溶酶注射液200單位，ivgtt，qd；觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉片40 μg，tid，飯后服用。兩組患者均治療15 d。比較兩組患者的臨床療效，治療前后的血液流變學(xué)指標(biāo)、踝肱指數(shù)、疼痛評(píng)分、冷感評(píng)分、間歇跛行評(píng)分和血清氧化應(yīng)激指標(biāo)，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的總有效率（90.24%）明顯高于對(duì)照組（78.05%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者上述指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的全血高切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原含量、血小板黏附率、疼痛評(píng)分、冷感評(píng)分、間歇跛行評(píng)分和血清丙二醛水平均較治療前明顯降低，踝肱指數(shù)、血清超氧化物歧化酶水平、總抗氧化能力和血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶水平均較治療前明顯升高，且觀察組各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療LEAOD的療效較好，能夠有效緩解患者臨床癥狀、促進(jìn)其局部血液循環(huán)、改善其氧化應(yīng)激水平，且安全性較高。

貝前列素；纖溶酶；下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥；氧化應(yīng)激；血液流變學(xué)

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（Lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEAOD）是一種臨床常見(jiàn)疾病，患病部位主要是腹主動(dòng)脈分叉下部的動(dòng)脈，多由血管狹窄或閉塞及動(dòng)脈硬化所致[1]。該疾病的早期臨床癥狀主要是間歇性跛行，隨著病情的發(fā)展，患者逐漸出現(xiàn)患肢乏力、麻木與灼痛等，隨后可出現(xiàn)難以愈合的慢性潰瘍及壞疽等，若治療不及時(shí)可導(dǎo)致截肢[2]。針對(duì)LEAOD的藥物治療，臨床主要是糾正患者血栓前狀態(tài)，防止新血栓的形成；同時(shí)溶解已出現(xiàn)的繼發(fā)血栓，并保護(hù)與促進(jìn)新的側(cè)支循環(huán)[3-4]。有研究顯示，LEAOD可導(dǎo)致患者機(jī)體氧化應(yīng)激出現(xiàn)紊亂[5]，但國(guó)內(nèi)對(duì)LEAOD治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)的觀察較少。為此，本課題組采用貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療LEAOD，并對(duì)患者治療前后的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)進(jìn)行了檢測(cè)，旨在為該疾病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)周?chē)芗膊?zhuān)業(yè)委員會(huì)制訂的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]確診為L(zhǎng)EAOD；（2）年齡30～70歲；（3）患者及其家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎損傷及晚期腫瘤等疾病的患者；（2）對(duì)藥物嚴(yán)重過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)的患者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)后，選擇2015年1月－2016年1月于我院接受治療的82例LEAOD患者作為研究對(duì)象。其中，男性52例，女性30例；年齡37～70歲，平均年齡為（63.20±5.10）歲；病程10 d～12年，平均病程為（5.50±0.60）年；疾病分期包括Ⅰ期41例、Ⅱ期23例、Ⅲ期12例、Ⅳ期6例；原發(fā)疾病包括糖尿病41例、高血壓20例、高脂血癥21例。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各41例。兩組患者的性別、年齡、病程、疾病分期和原發(fā)疾病等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1Comparison of general information of patients between 2 groups

1.3 治療方法

所有患者在原發(fā)疾病的治療基礎(chǔ)上均給予低鹽、低脂飲食，合并患有局部潰瘍、壞疽的患者還應(yīng)清創(chuàng)換藥。對(duì)照組患者另給予纖溶酶注射液（北京賽升藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H11022157，批號(hào)：2014110233，規(guī)格：1 mL∶100單位）200單位，qd，加入500 mL生理鹽水中以50滴/min的速度靜脈滴注。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉片（日本Toray Industries，Inc.，注冊(cè)證號(hào)：H20130169，批號(hào)：201411093039，規(guī)格：20 μg）40 μg，tid，飯后服用。兩組患者均治療15 d。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.4.1 臨床療效 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]——顯效：患者的臨床癥狀（包括皮膚的溫度和顏色、足背動(dòng)脈搏動(dòng)等）明顯好轉(zhuǎn)，下肢血管彩超顯示明顯改善；有效：患者的臨床癥狀部分好轉(zhuǎn)或改善，下肢血管彩超顯示有一定好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患者的臨床癥狀及下肢血管彩超均未出現(xiàn)改善甚至有加重趨勢(shì)。總有效＝顯效+有效。

1.4.2 血液流變學(xué)指標(biāo)及踝肱指數(shù) ①治療前后分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法、MVIS型全自動(dòng)血液流變分析儀（重慶天海醫(yī)療設(shè)備研究所）檢測(cè)兩組患者的全血高切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原含量與血小板黏附率等血液流變學(xué)指標(biāo)。②患者取仰臥位，利用法國(guó)Angiolab 2血管工作站檢測(cè)兩組患者的踝部脛后動(dòng)脈或脛前動(dòng)脈與肱動(dòng)脈的收縮壓，得到踝部動(dòng)脈壓與肱動(dòng)脈壓的比值，即為踝肱指數(shù)。

1.4.3 疼痛、冷感及間歇跛行評(píng)分[7]①疼痛評(píng)分：無(wú)疼痛計(jì)0分；偶發(fā)疼痛，且問(wèn)診時(shí)可憶起計(jì)1分；常疼痛但在耐受范圍內(nèi)，偶爾需要給予一般鎮(zhèn)痛藥物計(jì)2分；疼痛難耐，且一般鎮(zhèn)痛藥物無(wú)法緩解計(jì)3分。②冷感評(píng)分：無(wú)冷感計(jì)0分；偶有患肢發(fā)涼計(jì)1分；常有患肢發(fā)涼且怕冷計(jì)2分；患肢明顯涼且冷，但采取局部保溫措施可出現(xiàn)一定緩解計(jì)3分；患肢明顯涼且冷，采取局部保溫措施無(wú)法緩解計(jì)4分。③間歇跛行評(píng)分：按照60～70 m/min的步行速度，行走距離≥500 m且無(wú)疼痛計(jì)0分；行走距離在400～499 m內(nèi)出現(xiàn)疼痛計(jì)1分；行走距離在300～399 m內(nèi)出現(xiàn)疼痛計(jì)2分；行走距離在100～299 m內(nèi)出現(xiàn)疼痛計(jì)3分；不能行走，或靜息痛且行走距離＜100 m即出現(xiàn)疼痛計(jì)4分。

1.4.4 血清氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療前后分別抽取兩組患者靜脈血5 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法對(duì)血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、總抗氧化能力（T-AOC）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）水平進(jìn)行檢測(cè)。所需試劑盒均購(gòu)于美國(guó)Sigma公司，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.4.5 不良反應(yīng) 治療期間密切關(guān)注兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，如出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需立即停藥并給予對(duì)癥治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。等級(jí)資料和計(jì)數(shù)資料均以例數(shù)或率表示，前者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，后者采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率（90.24%）明顯高于對(duì)照組（78.05%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及踝肱指數(shù)比較

治療前，兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)及踝肱指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的全血高切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原含量與血小板黏附率均較治療前明顯降低，踝肱指數(shù)較治療前明顯升高，且觀察組各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療前后疼痛、冷感和間歇跛行評(píng)分比較

治療前，兩組患者疼痛、冷感和間歇跛行評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者疼痛、冷感和間歇跛行評(píng)分均較治療前明顯降低，且觀察組各項(xiàng)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及踝肱指數(shù)比較（±s）Tab 3Comparison of hemorheological indexes and ankle-brachial indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及踝肱指數(shù)比較（±s）Tab 3Comparison of hemorheological indexes and ankle-brachial indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別n時(shí)期 全血高切黏 血漿黏度， 血細(xì)胞比容，纖維蛋白原，血小板黏附率， 踝肱指數(shù)度，mPa·smPa·s%g/L%對(duì)照組41治療前5.27±0.882.32±0.2551.47±3.144.03±0.6537.96±8.440.43±0.14治療后4.13±0.92＊1.63±0.14＊44.76±1.85＊3.02±0.74＊33.87±8.23＊0.72±0.23＊觀察組41治療前5.22±0.842.22±0.2750.63±3.214.16±0.5137.73±9.220.41±0.12治療后2.96±0.85＊#1.31±0.16＊#36.34±1.52＊#2.87±0.62＊#25.35±8.73＊#0.83±0.31＊#

表4 兩組患者治療前后疼痛、冷感和間歇跛行評(píng)分比較（±s，分）Tab 4Comparison of pain，cold feeling and intermittent claudication scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表4 兩組患者治療前后疼痛、冷感和間歇跛行評(píng)分比較（±s，分）Tab 4Comparison of pain，cold feeling and intermittent claudication scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

間歇跛行評(píng)分2.51±0.36 1.87±0.22＊2.56±0.35 1.42±0.18＊#組別對(duì)照組n 41觀察組41時(shí)期治療前治療后治療前治療后疼痛評(píng)分2.41±0.34 1.73±0.21＊2.35±0.33 1.27±0.17＊#冷感評(píng)分3.31±0.39 1.99±0.26＊3.27±0.40 1.36±0.21＊#

2.4 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血清中各氧化應(yīng)激指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清SOD、T-AOC和GSH-Px水平均較治療前明顯升高，MDA水平較治療前明顯降低，且觀察組各指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Tab 5Comparison of serum oxidation stress indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表5 兩組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s）Tab 5Comparison of serum oxidation stress indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

GSH-Px，U 73.25±5.13 92.96±7.04＊73.45±5.67 113.46±8.25＊#組別對(duì)照組n 41觀察組41時(shí)期治療前治療后治療前治療后SOD，U/mgprot 42.55±4.21 94.14±7.35＊41.39±4.34 114.23±8.54＊#MDA，nmol/mgprot 1.95±0.23 0.94±0.15＊1.93±0.24 0.62±0.15＊#T-AOC，U/mg 0.34±0.15 0.83±0.25＊0.34±0.13 0.95±0.24＊#

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，所有患者均未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組患者中出現(xiàn)3例皮疹、2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.20%（5/41）；對(duì)照組患者中出現(xiàn)2例皮疹、2例惡心嘔吐，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%（4/41）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

LEAOD主要是由于繼發(fā)性血栓形成或動(dòng)脈粥樣物質(zhì)不斷擴(kuò)大所導(dǎo)致的動(dòng)脈管腔閉塞性病變或狹窄，多表現(xiàn)為靜息痛、間歇性跛行、壞死及下肢缺血等癥狀[8]。LEAOD是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一種疾病，且其發(fā)病率隨年齡的增大而逐漸升高，65歲以上人群的發(fā)病率為10%，75歲以上高達(dá)20%[9]。因此，選擇合理且有效的治療方案顯得極為重要。貝前列素是首個(gè)前列環(huán)素（PGI2）衍生物類(lèi)藥物，其克服了PGI2半衰期短及口服應(yīng)用受限等缺陷。該藥物可通過(guò)與血小板及血管平滑肌的PGI2受體相互結(jié)合，激活腺苷環(huán)化酶，增高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度，抑制血栓素A2的合成與鈣離子的流入，從而發(fā)揮抗血小板聚集與黏附及擴(kuò)張血管的作用[10-11]。纖溶酶的主要成分包括纖維蛋白和纖維蛋白原，經(jīng)靜脈進(jìn)入人體后能夠迅速降解為小分子的可溶片段，產(chǎn)生較強(qiáng)的去纖維蛋白效應(yīng)[12]。同時(shí)，纖溶酶還能夠促使血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)組織纖溶酶原激活物的釋放，降低血小板聚集率，從而抗血栓并改善微循環(huán)[13]。因此，纖溶酶常用于LEAOD的臨床治療[14-15]。本研究采用貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療LEAOD，并以單用纖溶酶的患者作為對(duì)照，旨在為優(yōu)化該疾病的治療方案提供借鑒。

本研究結(jié)果表明，觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，提示加用貝前列素治療LEAOD可有效提高臨床療效。治療后，觀察組患者的全血高切黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、纖維蛋白原含量、血小板黏附率與踝肱指數(shù)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示加用貝前列素能夠有效促進(jìn)患者局部血液循環(huán)，對(duì)LEAOD的治療具有重要意義。疼痛、冷感及間歇跛行評(píng)分是評(píng)價(jià)患者癥狀緩解程度的重要指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者上述評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，提示加用貝前列素能夠更有效地緩解癥狀，促進(jìn)機(jī)能恢復(fù)。同時(shí)，觀察組患者血清SOD、T-AOC、GSH-Px和MDA水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示加用貝前列素能夠有效改善患者氧化應(yīng)激水平，對(duì)緩解和預(yù)防由機(jī)體過(guò)氧化所致的組織損傷具有重要意義。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示加用貝前列素不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生概率。

綜上所述，貝前列素聯(lián)合纖溶酶治療LEAOD的療效較好，能夠有效緩解患者臨床癥狀、促進(jìn)其局部血液循環(huán)、改善其氧化應(yīng)激水平，且安全性較高。但是，本研究仍存在樣本量較小及具體機(jī)制未完全闡明等不足，后期還需要進(jìn)行深入探討。

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Clinical Observation of Beraprost Combined with Fibrinogenase in the Treatment of Lower Extremity Atherosclerotic Occlusive Disease

AN Qian，WANG Bing，CUI Wenjun，LI Yang，LI Panfeng（Dept.of Vascular Surgery，the Fifth Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

OBJECTIVE：To observe the clinical efficacy and safety of beraprost combined with fibrinogenase in the treatment of lower extremity atherosclerotic occlusive disease（LEAOD）.METHODS：A total of 82 LEAOD patients selected from our hospital during Jan.2015-Jan.2016 were divided into control group and observation group according to random number table，with 41 cases in each group.All patients

low salt and low fat diet on the basis of treatment for primary disease.Control group was additionally given Fibrinogenase injection 200 U，ivgtt，qd；observation group was additionally given Beraprost sodium tablets 40 μg，tid，after meal，on the basis of control group.Both groups were treated for 15 d.Clinical efficacies as well as hemorheological indexes，ankle-brachial indexes，pain scores，cold felling scores，intermittent claudication scores and serum oxidation stress indexes before and after treatment were compared between 2 groups.The occurrence of ADR was also recorded.RESULTS：Total response rate of observation group（90.24%）was significantly higher than that of control group（78.05%），with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in above indexes between 2 groups（P＞0.05）.Compared to before treatment，whole blood high shear viscosity，plasma viscosity，hematocrit，fibrinogen contents，platelet adhesion rates，pain scores，cold feeling scores，intermittent claudication scores and serum MDA levels of 2 groups were decreased significantly after treatment；while ankle-brachial indexes，the serum levels of SOD，T-AOC and GSH-Px were increased；the indexes of observation group were better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Beraprost combined with fibrinogenase show good therapeutic efficacy for LEAOD，can effectively relieve clinical symptoms，promote local blood circulation and improve oxidant stress level with good safety.

Beraprost；Fibrinogenase；Lower extremity atherosclerotic occlusive disease；Oxidation stress；Hemorheology

R543.5

A

1001-0408（2017）29-4099-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.18

河南省高等學(xué)校重點(diǎn)科研項(xiàng)目（No.16B320023）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：血管外科疾病的治療。E-mail：anqian1983@126.com

#通信作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：血管外科疾病的治療。E-mail：hnxgwk@126.com

2016-11-09

2017-05-25）

（編輯：胡曉霖）