以肺部癥狀為首發表現的抗合成酶抗體綜合征合并干燥綜合征1例并文獻復習

高揚 李國勤 王海隆 張玲 王蕾

以肺部癥狀為首發表現的抗合成酶抗體綜合征合并干燥綜合征1例并文獻復習

高揚1李國勤1王海隆2張玲3王蕾1

目的提高對抗合成酶抗體綜合征相關肺間質受累的臨床特征、胸部影像學和治療的認識。方法對1例以肺部表現為首發癥狀的抗合成酶抗體綜合征患者的臨床資料進行分析，并結合文獻進行回顧總結。結果患者女，65歲，以干咳和活動后氣短起病，在當地醫院行胸片檢查后誤診為慢性支氣管炎，而未予重視。癥狀持續不緩解并出現肌肉癥狀后于當地醫院診斷為肌炎、間質性肺炎；給予激素及免疫抑制劑后治療效果欠佳，CT影像學改變持續進展。后至我院查 ANA 1:100，抗Jo-1抗體(+++)；肌肉活檢可見肌纖維結締組織炎癥浸潤；結合吸墨試驗、唾液流率陽性改變、腮腺超聲可見雙側腮腺彌漫性病變，明確診斷為抗合成酶抗體綜合征合并干燥綜合征，繼發間質性肺炎。給予糖皮質激素、環磷酰胺，結合中藥治療8月后胸部CT較前改善，抗Jo-1抗體滴度顯著降低。結論肺間質受累是抗合成酶抗體綜合征常見的臨床表現且和預后密切相關，臨床工作中應對疑似病例盡早行高分辨CT和肺功能檢查。糖皮質激素常作為一線用藥，免疫抑制劑的使用目前尚存爭議。中西醫結合方案為本病治療提供新的思路。

抗合成酶抗體綜合征；肺間質病變；干燥綜合征

抗合成酶抗體綜合征(Anti-Synthetase Syndrome, ASS)是一種少見的自身免疫性疾病,其特征是間質性肺炎(ILD)、炎性肌病、發熱、雷諾氏現象、技工手和多發關節炎以及一系列針對tRNA合成酶的抗體陽性，其中以抗Jo-1抗體最常見[1]。肺間質受累可見于大約86%抗Jo-1抗體陽性的患者，且與死亡率密切相關[2]。由于肺部受累癥狀體征的不典型性以及發生時機的不確定性為本病的診療帶來了一定的難度。現將我院收治的1例以肺部癥狀為首發表現的抗合成酶抗體綜合征合并干燥綜合征病例報道如下，并復習國內外相關文獻，對該病的流行病學特征、病理機制、臨床表現、診治及預后等進行歸納，以期提高臨床醫生對于本病的重視。

資料與方法

患者女性，65歲，農民，主因“反復咳嗽、氣短4年余”于2016年2月13日來診。患者2012年初無明顯誘因出現干咳，氣短，活動后加重，曾就診于當地醫院查胸部平片提示“肺紋理增重”，診斷為慢性支氣管炎，給予頭孢等抗生素以及中成藥治療無效。至2013年10月患者自覺乏力，四肢肌肉酸痛，就診于當地某三級醫院，入院查肺部CT示雙肺間質性改變伴感染。肌電圖：神經傳導速度示副交感神經受損；肌源性損害；抗核抗體譜：ANA、抗SS-A陽性，抗RO-52弱陽性；血沉22mm/h，肌酶 CK231U/L；診斷為肌炎，間質性肺炎。靜脈給予甲強龍聯合環磷酰胺藥物治療，出院后口服醋酸潑尼松片55mg，每日一次，后逐漸減量，至2015年10月激素逐漸停用；環磷酰胺片100mg 每日一次至2015年6月改為雷公藤多甙片20mg po tid和硫酸羥氯喹片200mg po qd口服維持至本次住院。期間乏力伴肌肉酸痛未發作，仍有氣短，活動后加重。患者為求進一步中西醫結合診療收入我科。入院癥見氣短，活動后尤甚，干咳，無痰，口干、眼干，余未訴特殊不適。查體溫、脈搏、血壓正常范圍，呼吸20次/min，聽診兩肺可聞及Velcro啰音，以下肺為著。雙手雷諾現象，外側掌面可見皮膚角化、粗糙皸裂，關節無紅腫、四肢無畸形、關節活動自如。入院后完善檢查，血氣分析、生化未見顯著異常；抗核抗體譜：ANA1:100，核顆粒+胞漿顆粒型，抗Jo-1抗體(+++)，胸部CT可見雙肺多發斑片、索條及條片影，以雙肺下葉為著，雙肺下葉后基底段部分支氣管略牽拉擴張。心包少量液性密度影。考慮雙肺間質性病變，間質纖維化，合并間質性炎癥可能；心包少量積液(見圖1)。肺功能：VCmax 57%，FVC 48%，FEV151%,FEV1/FVCex 107%，TLCO 46%，通氣功能中度混合型障礙，彌散功能顯著減退。鑒于患者既往四肢疼痛、無力癥狀，肌電圖可見肌源性損傷，而本次入院檢查未見肌酶水平異常，建議肌肉活檢以明確診斷。肌肉活檢回報可見肌纖維結締組織炎癥浸潤(見圖2)。考慮患者肺間質病變帶有顯著免疫色彩以及口干眼干癥狀,進一步查吸墨試驗：左2mm/5min，右3mm/5min；非刺激性混合唾液流率：0.56mL/15min。腮腺超聲可見雙側腮腺彌漫性病變。據此明確診斷為抗合成酶抗體綜合征、繼發干燥綜合征、繼發性間質性肺炎。制定中西醫結合治療方案：甲強龍40mg靜點日一次，使用3天，隨后醋酸潑尼松片每日30mg口服序貫，復方環磷酰胺片100mg口服日一次，中藥湯劑以益氣活血，化瘀通絡為法，隨證加減。3周后激素減量5mg，此后每2周減量5mg，減至10mg維持劑量不變。口服環磷酰胺用量不變。出院后患者門診隨診，根據病情調整中藥治療方案。

圖1胸部CT可見雙肺多發斑片、索條及條片影，以雙肺下葉為著，雙肺下葉后基底段部分支氣管牽拉擴張。從左至右分別為首診治療前：2013年10月；激素聯合免疫抑制劑治療期間(我院診療前)：2014年7月、2015年10月、2016年2月片，對比可見肺間質受累總體呈持續進展狀態

圖2肌肉病理活檢HE200倍，可見肌束膜結締組織炎癥細胞浸潤以及束周萎縮

8個月后患者入院復查，氣短癥狀明顯緩解，四肢肌肉無力癥狀幾乎消失，可完成連續上三層樓梯、步行1.5公里以上、買菜做飯洗衣等日常活動。口干眼干癥狀亦明顯緩解。復查自身免疫抗體：ANA 1:100(核膜型)，抗Jo-1抗體弱陽性。其余無異常。肺功能：VCmax 58%，FVC 48%，FEV146%,FEV1/FVCex 101%，TLCO 61%，通氣功能中度混合型障礙，彌散功能輕度減退。復查胸部CT對比前片可見改善。(見圖3)。

圖32016年2月與2016年10月胸部CT對比前片可見斑片影較前吸收，仍可見部分支氣管管壁增厚，兩肺部分小葉間隔增厚呈網狀及蜂窩狀影，下葉為著，未見胸水及心包積液

討 論

抗合成酶抗體綜合征(Anti-Synthetase Syndrome, ASS)是一種比較少見的，可以出現多系統損害的自身免疫病。據國外文獻報道，約5%-8%的ASS病例可以出現與其他結締組織病重疊，包括類風濕關節炎、狼瘡、硬皮病和干燥綜合征[3]。本例患者入院完善相關檢查后明確診斷為抗合成酶抗體綜合征合并干燥綜合征，由于干燥綜合征起病隱匿，癥狀表現多樣,而繼發性干燥綜合征通常在其他結締組織病的基礎上發病，其癥狀和原發結締組織疾病有重疊,故許多患者首診時主訴常常不是口干、眼干，有時原發病的癥狀甚至會掩蓋繼發性干燥綜合征的初起癥狀[4]。目前關于ASS的臨床報道不多見，而合并干燥綜合征則更加罕見。我們對此病例進行總結報道并復習歸納國內外相關文獻，以期加深臨床醫生對于本病的認識。

肺部受累為首發表現，是此例患者值得注意的特點。ASS相關肺受累的臨床和影像學特征可以類似于不典型的肺炎改變，可發生在本病發展的任何時期，甚至早于炎性肌病之前，亦可伴隨炎性肌病同時出現或發生在炎性肌病之后,肺間質病變甚至可以是唯一的臨床表現[5]。其首發癥狀常常為干咳和活動后氣短，又可能與肌肉乏力癥狀相混淆而沒有得到重視，從而對于臨床診斷及預后判斷造成一定的困難和假象。因此，對于臨床醫生應對本病肺間質受累引起足夠的重視。胸片對于本病的早期診斷缺乏敏感性，臨床上對于疑似病例建議進行肺部高分辨CT檢查、肺功能測定。

肺間質損害的CT影像改變主要有磨玻璃影、網格狀改變、牽拉支氣管擴張以及肺實變。其中磨玻璃影和網格改變最常見，多出現在下肺以及外周[6]。病變的表現形式主要有非特異性間質性肺炎(NSIP)和機化性肺炎(OP)兩種，可以單獨出現亦可合并出現。有研究顯示CT特點表現為NSIP的占45%，NSIP-OP為24%，而OP為21%[7]。抗Jo-1抗體陽性ASS患者的肺受累在影像學中表現往往相對較輕，進展較慢，這一點與本例患者特點相符。而其他抗體表型的ASS肺損害病例可能出現急性進展病例，其影像學表現的主要形式有：彌漫的，不均勻的磨玻璃影；以下肺顯著的不規則條索影；下肺實變。磨玻璃影的出現常提示病情處于進展期[4]。肺功能可作為一種無創且相對敏感的指標，肺總量以及彌散功能的減退與本病的肺間質受累以及預后密切相關[8]。肺組織活檢為疾病的診斷和預后提供了更為可靠的依據，但不推薦作為常規評估病情的手段。外科肺活檢的組織學特點可表現為NSIP，DAD，UIP和COP[3]。其它肺部受累的表現還包括肺動脈高壓，胸膜-心包滲出、靜脈血栓栓塞。最新一項研究[9]納入203例ASS患者，通過超聲心動發現可疑肺動脈高壓的患者47例，占總數的23%，并且預后欠佳。肺動脈高壓通常繼發于肺間質病變，而表現為毛細血管前肺動脈高壓[10]。

抗合成酶抗體綜合征的肌損害在臨床表現上和原發炎性肌病的肌肉改變類似，主要表現為以四肢近端肌肉常見的肌痛、肌無力、肌肉萎縮及纖維化等，檢查可發現血清肌酶升高、肌電圖可見肌源性損害及肌活檢異常。但是在組織病理學上具有肌束膜結締組織的炎癥和破裂、以及束周萎縮的特點。值得注意的是，肌肉癥狀雖然常見，但是往往不是本病的首發癥狀，甚至可滯后于抗體陽性而出現[11],從而增加了臨床醫生的診斷難度。另外，一些非專科醫生往往將注意力集中于肺間質病變，卻忽略了關節、肌肉等肺外多系統改變，沒有及時進行肌電圖、肌酶譜、自身免疫抗體篩查而造成漏診。

皮膚改變的典型表現為手掌及手指側面鱗狀、皸裂的角化紅斑，類似濕疹或職業相關皮膚病，故稱為“技工手”。雷諾現象在患者中較為普遍，可以早于炎性肌病數年出現。關節病變常累及手指關節、腕關節、肘關節及膝關節，其臨床表現常見4種形式：關節疼痛、非變形性非侵蝕性小關節炎、變形性非侵蝕性關節炎伴拇指半脫位、侵蝕性對稱性多關節炎[12]。由于臨床表現相似性，本病關節損害常常與其他關節炎如類風濕關節炎相混淆。在臨床工作中，遇到有關節損害但是抗環瓜氨酸抗體陰性或僅表現出與病情不符的弱陽性，尤其是同時伴有指端硬化、雷諾現象、肺間質病變的患者需考慮與本病鑒別診斷[13]。另外值得注意的一點是，由于抗Jo-1抗體的靶抗原是組胺酰tRNA合成酶抗體，主要存在于細胞漿內。因此，抗核抗體滴度和抗Jo-1抗體滴度可能不符，以本患者為例，2016年2月于我科首診時查ANA滴度1:100為弱陽性，而抗Jo-1抗體(+++)為強陽性。有文獻報道，甚至抗核抗體陰性亦不能完全排除抗Jo-1抗體陽性的可能[14]。因此臨床上應重視癥狀、體征，并綜合肌酶譜、肌電圖、自身抗體、胸部高分辨CT等檢查以協助診斷。

國際上對于ASS的治療目前尚無統一標準。糖皮質激素常作為一線治療藥物，常用劑量為潑尼松1mg/kg/day，根據患者病情起始階段可以用到更高劑量。在起始階段使用大劑量激素可以使25%-68%的患者得到緩解[15]。研究表明，相對于病理表型為UIP的患者，NSIP和COP的患者對激素更加敏感[1]。對于免疫抑制劑的使用目前尚未達成共識，通常認為對于單純使用激素不敏感或全身重要臟器損害(如肺間質病變)等系統性病變顯著時可加用免疫抑制劑。根據現有研究報道，每月脈沖式給予環磷酰胺注射液靜脈輸注對于肺間質病變突出的患者有效。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢菌素使用效果一般。有報道稱嗎替麥考酚酯在抗Jo-1抗體陽性合并頑固肺間質病變的患者中使用可以改善肺間質病變[11]。單克隆抗體的使用已有報道，妥珠單抗、利妥昔單抗在一些已經積極使用傳統治療方案而肺間質損害仍然持續惡化的患者中使用取得了一些效果，但由于目前僅見于個案報道，證據級別較低，醫療費用高昂而且關于單克隆使用的安全性仍亟待更多地研究證實[16-17]。本例患者采用激素聯合免疫抑制劑方案初始治療效果不理想的情況下，采取中西醫結合的個體化治療方案取得一定療效，在8個月的隨訪和復診過程中病情得到顯著緩解，影像學亦證實肺間質受累顯著改善。雖然作為個案證據級別有限，但是中西醫結合個體化治療方案亦為本病的治療提供了新的思路。

總之，抗合成酶抗體綜合征目前仍被視為一種少見病，缺少大型的流行病學調查以及臨床研究。肺間質病變是患者除肌炎相關癥狀外最常見的臨床表現，也是增加患者病死率的重要原因，應予重視。由于本病目前沒有統一的治療方案，面對激素不敏感患者的治療選擇往往捉襟見肘，并且，對于類似本例合并干燥綜合征的患者亦沒有特殊的個體化治療方案。中西醫結合的治療手段或可值得嘗試和探索。臨床醫生應對該疾病有更為全面的了解，拓寬臨床思路，呼吸科與風濕免疫科、中醫科等多學科共同合作，制定個體化治療方案，從而改善預后。

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Casereportandliteraturereviewof1anti-synthetasesyndromepatientcomplicatedwithSjogren’ssyndromewithlunginvolvementasthefirstmanifestation

GAOYang,LIGuo-qin,WANGHai-long,ZHANGLing,WANGLei

DepartmentofRespiratoryMedicine,Guang’anmenHospitalAffiliatedtoChinaAcademyofChineseMedicineSciences,Beijing100053,China

ObjectiveTo improve the understanding of the clinical characteristics of anti-synthetase syndrome related interstitial lung disease (ASS-ILD).MethodsThe clinical data and relevant literature of anti synthetase syndrome patient complicated with Sjogren’s syndrome with lung involvement as the first manifestation were reviewed.ResultsThe initial clinical manifestations of a 65-year-old woman were cough and shortness of breath. She was diagnosed as chronic bronchitis based on a chest radiography in a county hospital. When the symptom of muscle involvement appeared, she was admitted to another hospital and diagnosed as myositis combined interstitial lung disease. After approximately 2-year treatment of prednisone and CTX therapy, radiographic changes still aggravated continuously. She was hospitalized in our department afterwards. The spectrum of antinuclear antibodies showed ANA 1:100, anti-Jo1 antibody (+++); pulmonary function test indicated diffusing capacity decreased significantly. The pathological examination of the muscle biopsy tissue found infiltration by inflammatory cells. Salivary flow test (+), schirmer test (+) and diffuse lesions of parotid glands were detected. Considering the manifestations of Reynaud’s phenomenon and mechanic hands, the patient was finally diagnosed as anti-synthetase syndrome complicated by Sjogren’s syndrome. The treatments were consisted of small dose prednisone plus CTX and individualized therapy of Chinese traditional medicine. 8 months later, her chest CT revealed improvement and serum anti-Jo1-antibody concentration decreased dramatically.ConclusionLung involvement is common in ASS. ILD is the major determinant of morbidity and mortality in patient with ASS. HRCT and lung function test are important in early diagnose. Integrative medicine may provide fresh ideas in treatment.

anti-synthetase syndrome; interstitial lung disease; Sjogren’s syndrome

2017-03-20]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.016

100053 北京，中國中醫科學院廣安門醫院 1. 呼吸科 2. 風濕免疫科 3. 病理科

王蕾，E-mail:ruduo226@163.com