初治涂陽非耐藥肺結核患者2月末痰菌未陰轉的影響因素分析

任斐 譚淦紋 李雪 周永 茍超倫 王輝 許優

初治涂陽非耐藥肺結核患者2月末痰菌未陰轉的影響因素分析

任斐 譚淦紋 李雪 周永 茍超倫 王輝 許優

目的探討影響初治涂陽非耐藥肺結核患者2月末痰菌未陰轉的相關因素。方法收集2015年1月1日至2016年6月1日在西安市胸科醫院住院治療的初治涂陽非耐藥肺結核患者，強化期均采用HRZE方案治療，以2月末痰菌陰轉情況為應變量，對相關影響因素進行單因素分析。計量資料中各項指標的組間比較采用t檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗。再將具有統計學意義的變量進行多因素逐步logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。結果單因素分析顯示：初診時荷菌量，病變累及的肺野，空洞個數，糖尿病，低蛋白血癥，空洞直徑，吸煙情況等指標與2月末痰菌未陰轉相關(P值均<0.05)。多因素分析顯示：初診時荷菌量(OR=5.297, 95%CI=2.840-9.879)，合并糖尿病(OR=4.452，95%CI=2.154-9.200)，合并低蛋白血癥(OR=4.213，95%CI=1.277-13.898)是影響2月末痰菌陰轉的獨立危險因素。結論對于初治涂陽肺結核患者，在不存在耐藥的情況下，尤其應當重視初診時荷菌量，是否合并糖尿病及低蛋白血癥，主動進行干預和監測，這樣可以提高強化期的痰菌陰轉率，有助于控制傳染源，提高治愈率。

結核，肺/藥物療法；痰菌陰轉；危險因素

結核病是危害人類生命健康的慢性傳染性疾病，人類與結核病的斗爭已有幾千年的歷史，我國是全球30個結核病高負擔國家之一，新發結核病患者僅次于印度、印度尼西亞，位列第三[1]。直接觀察下的短程化療策略(DOTS)是20世紀90年代發展最快最成功的健康干預措施，是控制結核病最有效的治療策略。但即使規范的DOTS策略，仍有約15%的病人在化療2月末痰菌仍未轉陰[2]。2個月末痰菌陰轉率偏低，對結核病傳染源的控制將造成不利的影響，并導致患者自身肺部病灶的播散，加重病情從而影響治療效果。

當前，影響肺結核病防治效果的最重要因素是感染菌株耐藥情況，當前的研究熱點也集中在耐藥結核病的發生及治療上，但是事實上初治涂陽非耐藥肺結核患者仍然占初治肺結核患者的大部分，2個月末痰菌難以陰轉，甚至治療效果不理想的情況也時常出現，其影響因素甚多，分析原因并采取相應的策略是需要重視的課題。本研究對初治涂陽非耐藥結核患者2月末痰菌未陰轉的相關因素進行了探討。

資料與方法

一、一般資料

1 入選標準：① 年齡18-70歲，依據《肺結核診斷標準(WS288-2008)》標準診斷為初治涂陽肺結核患者；② 自愿參加本項研究并已經簽署知情同意書的患者。

2 排除標準：① 嚴重的全身性疾病，無法配合本研究順利完成，如嚴重神經系統、心血管系統、消化系統或其他全身疾??；② 有精神病，癲癇病史；③ 孕婦及哺乳期婦女。

3 退出標準：① 服用藥物過程中出現重要器官功能異常，嚴重不良反應，無法耐受需停藥者；② 痰培養經菌種鑒定為非結核分枝桿菌??；③ 藥敏結果提示耐藥肺結核需更改方案者；④ 失訪者。

4 患者入組情況：收集西安市胸科醫院2015年1月1日至2016年6月1日痰涂片找抗酸桿菌陽性的初治肺結核患者210例，8例失訪，1例確診為非結核分枝桿菌病退出，2例出現過敏反應及嚴重藥物不良反應而退出，39例因耐藥而退出，最終完成隨訪觀察160例，其中男性110 例(占68.8%)，女性50例(占31.2 %)。年齡18至70歲，平均年齡38.5±16.9歲。

二、研究方法

1 臨床治療：根據2005年中華醫學會結核病學分會頒布的《臨床診療指南(結核病分冊)》[3],所有患者均強化期均給予HRZE方案治療[異煙肼(INH，H)、利福平(RFP，R)、吡嗪酰胺(PZA，Z)、乙胺丁醇(EMB，E)]，強化期具體用藥劑量：(體質量小于55kg)H：0.3g/次，1次/日；R：0.45g/次，1次/日；Z：0.5g/次，3次/日；E：0.75g/次，1次/日。(體質量大于等于55kg)H：0.3g/次，1次/日；R：0.6g/次，1次/日；Z：0.5g/次，3次/日；E：1.0g/次，1次/日。強化期后進入鞏固期治療。若痰菌仍為陽性，則強化期治療方案順延1月。合并糖尿病者積極控制血糖，合并氣管結核者根據不同情況給與相應介入治療，積極處理其他各類并發癥及合并癥。

2 相關影響因素：年齡，性別，就診延誤時間，體重指數(BMI)，荷菌量，空洞直徑，病變累及的肺野，外周血T淋巴細胞亞群，血紅蛋白，血清白蛋白，支氣管結核，吸煙，糖尿病，經支氣管灌洗注藥，依從性。

三、統計學分析

采用Excel軟件錄入和整理數據，應用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。以2月末痰菌陰轉情況為應變量，對可能影響2個月痰菌陰轉的因素先進行單因素分析。對計量資料的組間比較采用t檢驗；計數資料的組間比較采用χ2檢驗。再將具有統計學意義的變量進行多因素逐步logistic回歸分析，P<0.05為差異有統計學意義。

四、質量控制

臨床資料的整理與分析均由技術職稱為主治醫師以上的臨床醫生擔任，資料整理前進行統一培訓。錄入數據時由2名醫生同時完成，防止差錯；錄入完成后由另一名醫生核對無誤后進行數據分析。病人分組均已對混雜因素進行匹配篩選。

結 果

一、 患者的一般情況及2月末痰菌陰轉情況

最終完成隨訪觀察的160例患者中，吸煙者29例(占18.1%)，合并氣管結核者44例(占27.5%)，合并糖尿病者22例(占13.7%)，合并乙型病毒性肝損害者7例(占4.3%)，合并貧血及低蛋白血癥者分別為48例(占30.0%)及62例(占38.7%)。出現藥物性肝炎27例(發生率16.8%)，1月末痰菌陰轉者104例(占65%)，2月末痰菌陰轉者127例(占79.3%)。

二、 治療2月末痰菌未陰轉影響因素分析

1 單因素分析

對年齡，性別，初診時荷菌量，T-SPOT，病變累及的肺野，空洞個數，貧血，低蛋白血癥，氣管結核，吸煙，血糖控制情況，依從性等13項分類資料分別進行χ2檢驗；對體重指數(BMI)，就診延遲，空洞直徑，經支氣管注藥，外周血T淋巴細胞亞群計數等計量資料進行獨立樣本的t檢驗。結果顯示年齡，性別，T-SPOT，貧血，氣管結核，糖尿病，血糖控制情況，外周血T淋巴細胞亞群計數與治療2月末痰菌是否陰轉無統計學意義，而初診時荷菌量，病變累及的肺野，空洞個數，糖尿病，低蛋白血癥，空洞直徑，吸煙情況等有統計學差異，(見表1)。

2 多因素logistic回歸

將以上具有統計學意義的7個變量，變量賦值(見表2)納入多因素逐步logistic回歸分析，結果提示：初診時荷菌量，合并糖尿病，低蛋白血癥等3個因素與2月末痰菌未陰轉密切相關(見表3)。

討 論

涂陽初治患者作為重要的傳染源，必須對其進行徹底及有效的治療。有研究表明，2月末痰菌仍不陰轉是治療失敗和復發的預測因子[4]。目前的文獻報道中，初治涂陽非耐藥肺結核患者2月末痰菌未陰轉的影響因素很多[5-6]，發現這些危險因素可以為臨床上有針對性的采取干預措施、提高肺結核病的治愈率提供相應的措施。

本研究中2月末痰菌陰轉率為79.3%，與冼翠平[7]的研究結果相近。本文在排除了相關因素的影響后，表明初治涂陽非耐藥肺結核患者2月末痰菌未陰轉的高危因素為初診時荷菌量，合并糖尿病及低蛋白血癥。

初診時荷菌量大說明細菌繁殖的數量大，同樣濃度的抗結核藥物使細菌陰轉的時間則會更長。Djouma[8]等的研究顯示，在痰結核菌涂片陽性的肺結核患者中，治療前痰菌負荷量越多，2 個月及3 個月痰陰轉率就越低，提示初診痰菌量是影響初治成敗的一個因素。國內的冼翠平[7]也有同樣的發現，初診痰標本含菌量是影響初治菌陽肺結核患者化療效果的一個重要因素，其中對強化期痰菌陰轉率的影響尤為顯著。本研究中2月末痰菌未陰轉患者中初診時荷菌量在(3+)以上者為22例(占66.6%)，單因素及多因素回歸分析顯示初診時荷菌量為2月末痰菌未陰轉的危險因素，且有很高的影響強度，其OR值達5.297(95%CI=2.840-9.879)，與以上學者的研究結果相一致。所以在實際工作中應該對初診時荷菌量大的患者重點關注并加以管理，以實現結核病較高的治愈率。

表1 不同影響因素在治療2月末痰涂片陰轉與未陰轉患者中的比較

注：括號內為構成比(%)

表2 2月末痰菌未陰轉的可能影響因素回歸分析賦值

表3 2月末痰菌陰轉的多因素逐步logistic回歸分析

糖尿病是結核病的重要相關疾病之一，有研究表明，合并糖尿病的肺結核患者痰菌陽性率高，病變范圍廣，易合并空洞，2個月痰菌陰轉率低。本研究中合并糖尿病者22例，占總數的13.7%，其中10例(占糖尿病患者的45.4%)2月末痰菌仍然陽性，而未合并糖尿病者僅16.7%(23/138)未陰轉。單因素及多因素分析均提示合并糖尿病是敏感患者2月末痰菌不能陰轉的獨立危險因素，有較高的影響強度，其OR值達4.452(95%CI=2.154-9.200)，與國內學者的研究一致[6，9-10]。糖尿病患者的糖代謝紊亂、細胞免疫功能低下、血液及組織內含糖量高，使機體易感染結核桿菌(Mtb)或者Mtb易內源性復燃；加之組織內含糖高、蛋白質及脂質代謝障礙，呼吸道黏膜抵抗力減退、微循環障礙等原因，利于Mtb在體內繁殖[11]。此外，肺結核可以促進隱性糖尿病向顯性糖尿病發展，結核分枝桿菌死亡后裂解產物對胰腺細胞具有細胞毒性，影響胰島素的分泌，造成兩者互相影響。本研究中部分患者既往無糖尿病史，診斷結核病后常規檢查才發現合并血糖異常，進一步檢查確診為糖尿病，故我們建議對于結核病人無論年齡及既往史，應常規檢查血糖，以便早期發現兩病并存情況并及早干預。本研究結果提示糖尿病為影響2月末痰菌陰轉的獨立危險因素，但血糖控制情況不論是在單因素分析還是多因素分析中均無統計學意義，考慮與研究對象中合并糖尿病患者的比率較低(僅22例，占13.7%)，多數均能做到配合治療，血糖控制情況較好有關。為進一步研究糖尿病控制情況與治療效果的關系需要考慮以涂陽肺結核合并糖尿病患者為納入對象并加大樣本量進行進一步的研究。綜合相關文獻[12]及筆者的經驗，對于合并糖尿病者提倡使用胰島素控制血糖，良好的血糖控制可以獲得良好的治療效果。

肺結核是一種慢性消耗性疾病，大多數伴有營養不良，低蛋白血癥是營養不良的一個重要指標。足夠的蛋白質為治療過程中病灶修復及對結核分枝桿菌的殺傷奠定了體質基礎，并且，蛋白質增加了治療中所起的藥物載體作用，保證血液中抗結核藥物的有效濃度，促進痰菌陰轉[11]。此外，大多數初治肺結核患者細胞免疫功能低下，當合并低蛋白血癥時，其細胞免疫功能低下更加明顯[13]。由于免疫功能的損害，使肺結核病反復遷延不愈，痰菌無法陰轉，也可使活動性結核病進展和惡化，此外低蛋白血癥還是發生藥物性肝損害的危險因素。本文中合并低蛋白血癥者占38.7%，而2月末痰菌未陰轉患者中63.6%為合并低蛋白血癥者，單因素及多因素分析均提示合并低蛋白血癥是患者2月末痰菌不能陰轉的獨立危險因素，有較高的影響強度，其OR值達4.213(95%CI=1.277-13.898)，與黎燕瓊的研究結果一致[14]。因此，在結核病的治療中，要注意補充足夠營養，糾正低蛋白血癥，積極補充支鏈氨基酸及其他必須氨基酸，或直接補充白蛋白以直接提高機體蛋白質水平，促進營養恢復。筆者除了上述途徑外，適當使用中醫中藥作為輔助方法，在改善患者食欲及結核消耗癥狀，糾正低蛋白血癥方面起到了較好的效果。

此外，在一些研究中，病變累及的肺野，空洞個數，吸煙情況等[5-6，15]也是營養2月末痰菌未陰轉的影響因素，上述因素在本研究的單因素分析中有意義，但在多因素分析中無意義，尚需進一步的研究?？傊绊懗踔瓮筷柗谓Y核患者2月末痰菌未陰轉的因素很多，在不存在耐藥的情況下，應當尤其重視初診時荷菌量，是否合并糖尿病及低蛋白血癥，主動進行干預和監測，這樣可以提高強化期的痰菌陰轉率，有助于控制傳染源，提高治愈率。

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Influencingfactorsofsputumconversionaftertwomonthstreatmentinnewsmear-positivepulmonarytuberculosispatientswithoutdrugresistance

RENFei,TANGan-wen,LIXue,ZHOUYong,GOUChao-lun,WANGHui,XUYou

the6thDepartmentofTuberculosis,Xi’anChestHospital,Xi’an,Shaanxi710100,China

ObjectiveTo explore the influencing factors of sputum conversion after two months treatment in new smear-positive pulmonary tuberculosis patients with no drug resistance.MethodsThe clinical data of new smear-positive PTB cases with no drug resistance in Xi’an Chest Hospital from January 1, 2015 to June 1, 2016 was extracted. All cases were treated with HRZE during intensive phase. Chi-square test (or Fisher’s exact test for small proportions) was used for categorical variables, and a student’s t-test (t) was used to compare the mean value of the continuous measurements. Taking the variables with a statistically significant difference into the logistic regression, it was used to evaluate the association of factors with non-conversion at the end of 2-month intensive phase of treatment. A p-value<0.05 was considered to indicate a statistically significant difference. All statistical analysis was conducted on a personal computer with the SPSS for Windows (version 18.0) software package.ResultsThe univariate analysis revealed 7 factors associated with non-conversion after two months treatment (P<0.05): smear grading before treatment, the number of lung field infected, the number of cavity, diabetes, hypoproteinemia, diameter of cavity and smoking. Multivariate logistic analysis revealed that 3 independent risk factors for non-conversion at the end of 2-month intensive phase of treatment: smear grading before treatment [(OR=4.213, 95%CI=1.277-13.898)], diabetes (OR=4.452, 95%CI=2.154-9.200), hypoproteinemia (OR=4.213, 95%CI=1.277-13.898).ConclusionFor the new smear-positive pulmonary tuberculosis patients with no drug resistance, we need to pay more attention to smear grading before treatment, and whether complicating with diabetes or hypoproteinemia. If the assessment to those risk factors could be conducted and the proper interventions could be adopted in the PTB patients during their treatment, it would improve the rate of smear conversion at the end of 2-month intensive phase of treatment , control the sources of infection, and improve cure rate.

tuberculosis; pulmonary/drug therapy; negative conversion; risk factors

2017-04-17]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.026

西安市衛生局科技計劃項目 (No 20140071)

710100 陜西 西安， 西安市胸科醫院結核內6科