維生素D在肺結核預防及治療中的作用

萬秋 綜述 黎友倫 審校

維生素D在肺結核預防及治療中的作用

萬秋 綜述 黎友倫 審校

肺結核是一種嚴重威脅人類健康與生命的重大傳染疾病，為困擾全球的重大公共衛生問題之一。據世界衛生組織估計，2015年全球約有1/3的人口感染結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)，每年死于結核病的高達150萬[1]。近幾年，隨著人類免疫缺陷病毒(HIV)感染及耐藥結核病的蔓延，使結核病的疫情變得更加嚴峻。一直以來耐藥肺結核的治療效果都不盡人意，因此在肺結核的預防和治療方面亟需新的藥物來改變現狀。維生素D是一種脂溶性維生素，為人體必需營養元素。近來發現維生素D除了在鈣磷與骨的代謝中發揮功能，還是重要的免疫調節物質，在慢性肺疾病中起到重要作用。目前已有大量的臨床實驗和流行病學調查表明維生素D在結核病的預防及治療上有一定作用，這為肺結核的防治提供了新思路。本文現就維生素D與肺結核的關系做一綜述。

維生素D的代謝

維生素D主要來源于紫外線照射后的皮膚合成和食物攝取。維生素D吸收后在血液中與α-球蛋白(DBP)結合，先在肝臟細胞25-羥化酶作用下轉變為25(OH)D3，此為維生素D在血液中的主要循環形式。25(OH)D3隨血液循環在腎臟近曲小管上皮細胞1α-羥化酶(CYP27B)作用下生成1,25二羥維生素D3(1,25(OH)2D3)。經過2次羥基化作用生成的1,25(OH)2D3與體內維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)結合，參與體內多種活性反應從而發揮生物學效應。

維生素D與肺結核的活動性及易感性

維生素D也被稱為“陽光維生素”，主要通過皮膚接受陽光照射而產生。在沒有抗生素的時代，長時間光照療法和服用魚肝油被普遍用于治療肺結核[2]。流行病學及臨床研究顯示約50%以上的肺結核患者存在維生素D缺乏或不足現象，體內維生素D水平低下者發生結核病的風險明顯高于維生素D水平正常者，并且維生素D缺乏的肺結核患者中耐多藥結核率更高。肺結核患者體內維生素D水平低下可能的原因如下：①體內合成不足(飲食結構的改變、紫外線照射的減少)；②抗結核藥可引起血清維生素D水平下降，異煙肼通過抑制維生素D分子結構中的羥基，引起25(OH)D3和1,25(OH)2D3的減少，利福平通過酶的誘導促進25(OH)D3轉化成無活力的代謝物[3]；③MTB導致維生素 D 代謝紊亂引起維生素 D缺乏[4]。一項系統評價[5]顯示了低水平25(OH)D3和活動性結核病高風險的相關性，證實其缺乏程度與患結核病的風險成正比。Kim等[6]的研究表明血清維生素D低下是結核病發病的危險因素，同時認為維生素D低下可能與肺結核病人治療效果不佳有關。韓駿鋒等[7]測定肺部不同嚴重程度病變的患者體內維生素D的水平，結果顯示重癥肺結核患者體內維生素D水平較輕、中度組明顯低下。證實維生素D不僅與肺結核患病有關，而且與肺結核病變嚴重程度存在關聯。同時還有研究[8]顯示維生素D的水平與痰涂片陽性程度呈負相關(r=-0.34,P=0.005)。

目前大量研究顯示活動性肺結核的易感性與VDR基因多態性有關，不同種族人群的VDR基因型也可能影響肺結核的活動性。ApaI、BsmI、FokI和TaqI是目前研究較為關注的4個位點，其等位基因分別為(A、a)(B、b)(F、f)(T、t)。Gao等[9]在非洲及拉丁美洲人群中發現VDR基因多態性與結核易感性的關系無統計學意義，而在亞洲人群中BsmI-bb基因型與結核病發病呈負相關(OR=0.5，95%CI=0.4-0.8)，FokI位點上的ff基因型與結核病發病呈正相關(OR=2.0，95%CI=1.3-3.2)，ApaI、TaqI位點與結核易感性的關系無法確定。而近年一項納入34項病例對照研究的關于VDR基因多態性和結核病關系的meta分析[10]卻表明亞洲人群FokI位點上的FF、Ff、ff基因型趨向于MTB感染或發病的危險因素。這可能與同基因不同位點、多基因之間在一定程度上因人種間和地域間的差異，使結核易感性表現不同有關。

維生素D對肺結核的預防作用

結核分枝桿菌潛伏感染(Latent tuberculosis infection，LTBI)是指宿主感染了MTB，但無細菌學證據及影像學改變的一種亞臨床狀態，約5%-10%會發展成活動性結核病。故早期預防性干預LTBI對于結核病的防控具有重大意義。早前澳大利亞墨爾本皇家醫院的研究發現，缺乏維生素D者感染MTB的可能性遠遠大于維生素D正常者，因此建議肺結核患者可適量曬太陽或補充維生素D[11]。一項在肺結核高發病率地區進行的研究[12]發現維生素D具有預防肺結核的作用，研究是對120名與肺結核患者密切接觸的學齡兒童進行的雙盲試驗，試驗組每日補充800 IU維生素D。6個月后發現試驗組相對于對照組而言，結核菌素試驗轉陽率更低。Talat[13]等的一項隊列研究顯示活動性肺結核更傾向于發生在維生素D缺乏的人群中，體內低維生素D可使活動性肺結核的發生風險增加5倍。由此可以推測維生素D在預防活動性肺結核上起到一定作用，或許可以用于高危人群(比如肺結核合并糖皮質激素應用者、HIV感染者、糖尿病)的預防。但目前關于維生素D對肺結核預防作用的研究不多，需要有大量基礎和臨床研究證據。

維生素D對肺結核的作用及治療

一、維生素D在肺結核中發揮的免疫作用及機制

MTB為胞內寄生菌，LTBI人群體內的MTB以休眠菌的形式存在，當人體免疫力下降時，MTB大量生長致使發病。固有免疫為最初對MTB的免疫反應。多種免疫細胞(如巨噬細胞、樹突狀細胞)、氣道上皮細胞以及氣道平滑肌細胞等均可表達1α-羥化酶與VDR，活性維生素D可生成并發揮生物學功能。維生素D本身對MTB無作用，但其活性代謝產物卻可調節宿主對MTB的反應。維生素D可激活巨噬細胞上的Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)，促進了1α-羥化酶和抗菌肽的表達，從而促進殺死MTB[14]。抗菌肽除有殺滅MTB的能力，還可以抑制MTB生長從而阻止其在體內播散，同時可趨化單核細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞等細胞到感染部位調節免疫反應。維生素D還可以通過抗微生物肽導管素誘導巨噬細胞自噬對抗MTB的感染。T細胞主要分為調節性T細胞(Treg)和輔助性T細胞(Th)，Th包括互為抑制作用的Th1和Th2。維生素D能誘導調節型T細胞分化并維持Th1/Th2之間平衡，從而有利于控制MTB感染。一旦維生素D缺乏或者VDR傳遞信號減弱時，調節型T細胞功能下降，Th1和Th2之間的平衡會被打破。免疫平衡的紊亂導致免疫細胞及其成分對機體自身組織和功能的破壞，從而增加了機體組織免疫損傷，使MTB感染的治療變得更為困難。

由此可見，在MTB感染時，維生素D可以通過對多種細胞及細胞因子發揮作用使機體免疫損傷降到最小。維生素D通過上調抗菌肽的表達增加抗菌作用，下調各種促炎細胞因子合成控制加重的炎癥反應，保護機體肺部免受過多傷害，加快對MTB的清除。

二、維生素D對肺結核的治療作用

維生素D能通過調節免疫機能，減少MTB的感染與活動，抑制機體對感染作出的炎癥反應，從而促進肺結核的治愈。Salahuddin等[15]隨機把259名正在接受標準抗結核治療的痰涂片陽性的肺結核病人分為試驗組和對照組，試驗組每月2次肌注15 mg的大劑量維生素D，3個月后顯示試驗組患者臨床表現改善，影像學改變較對照組明顯。在另一項研究顯示[16]，在活動性肺結核的治療中補充維生素D對痰菌轉陰率具有統計學意義，血漿維生素D水平和痰菌陰轉時間有明顯負相關性。維生素D治療的肺結核患者體內，炎癥標記物下降明顯更快。Bhatt等[17]把MTB感染的經1,25(OH)2D3處理的小鼠與對照組小鼠相比，發現經1,25(OH)2D3處理的小鼠肺內肉芽腫的形成發生了改變，同時肺內MTB的感染減少。研究得出維生素D可干擾炎癥網絡系統，破壞了肺部肉芽腫形成，控制了MTB的增長。早前就有人在被MTB感染的巨噬細胞及單核細胞培養系中加入維生素D，結果發現MTB的復制周期時間延長3倍左右，菌落形成數也明顯減少。由此可推測維生素D可提高單核細胞及巨噬細胞對MTB的抗菌能力，減少肺部損傷縮短治愈時間。Ralph等[18]認為絕大多數肺結核患者存在維生素D缺乏，足夠劑量的維生素D可縮短肺結核治療療程和痰菌陰轉時間，導致MTB更快地從體內清除出去，改善疾病的預后，有利于臨床癥狀的好轉，使肺結核患者更快康復。

三、維生素D增強化療藥物細胞毒性上的作用

目前有關維生素D與抗結核藥物協同作用的實驗很少，早在1989年，Crowle等[19]研究顯示1,25(OH)2D3在吡嗪酰胺殺滅巨噬細胞內MTB的過程中有明顯的協同作用。研究者將被人型MTB感染的巨噬細胞接種于含不同濃度吡嗪酰胺的培養基中，然后在培養基中加入4 μg/mL的1,25(OH)2D3，記錄被抑制和被殺死的MTB數。結果證實1,25(OH)2D3可延長吡嗪酰胺的作用時間，并使小濃度的吡嗪酰胺的弱抑制作用轉變為抑菌作用或輕度殺菌作用。劉瑜[20]研究認為維生素D缺乏的肺結核患者，其出現耐藥的可能性會有所增加，推測維生素D可能會增強化療藥物的細胞毒性水平升高，使耐藥率有不同程度的下降。1,25(OH)2D3具有激素樣作用，對人體抗MTB具有保護作用，維生素D的補充治療聯合抗結核治療改善了肺結核患者的預后。維生素D在抗MTB的免疫調節以及與抗結核藥物的協同殺菌作用方面的生物活性，仍需要更多實驗研究及高質量、病例數足夠多且隨訪時間足夠長的隨機對照臨床研究證實。

目前存在的問題

一、維生素D適用劑量

25(OH)D3是檢測體內維生素D水平的最佳指標，在我國界定<30 nmol/L為缺乏，30-49.9 nmol/L為不足，≥50 nmol/L為充足。大部分專家認為<25 nmol/L會對身體健康產生危害，而>75 nmoL/L為較理想的狀態，基本滿足人體需要。目前有關維生素D適用劑量的研究較少，能起到臨床治療效果的劑量范圍尚不明確。體內維生素D低可使肺結核感染風險增加，而過高的維生素D可刺激1,25-(OH)2D3降解為無活性形式，還可導致VDR表達下調造成VDR信號缺失。最新一項meta分析[21]得出維生素D水平較低可使發生肺結核的風險明顯增加，血清維生素D水平≤25 nmol/L與肺結核發生風險的增加顯著相關，水平在26-50 nmol/L之間為肺結核潛在高風險，而51-75 nmol/L的維生素D與肺結核發生風險無關。若給予較小劑量的維生素D輔助治療肺結核可能無明顯臨床效果，補充劑量過大可能導致高鈣血癥、惡心、嘔吐、腹瀉、口渴、皮膚瘙癢、體重減輕、關節痛等臨床表現。有研究表明每日給予1.25 mg維生素D不能縮短痰涂片轉陰時間[22]，但相同劑量的維生素D與4-苯基丁酸合用卻有利于誘導巨噬細胞殺滅細胞內的MTB。隨后的試驗證實在人體內維生素D需達到一定劑量才能產生治療效果，但對肺結核患者來說，口服達到高濃度，可能相應的不良反應或中毒的風險會增高。有研究[23]結果建議可以霧化吸入給藥，在肺局部達到維生素D的治療濃度，但缺乏大量研究證明。而且值得注意的是，維生素D的合成、吸收、利用受飲食、地區、季節等影響大，額外補充維生素D的同時需密切檢測體內1,25(OH)2D3的水平。

二、補充維生素D的獲益人群

三、VDR多態性影響肺結核的治療

大量研究發現VDR基因多態性可能與維生素D輔助治療肺結核有關，影響機體對藥物治療的效果。目前很多研究正在關注VDR中TaqI、ApaI、FokI基因多態性對結核病治療的影響。近幾年關于TaqI和FokI多態性的研究比較多，多數研究還是傾向于認為補充維生素D輔助結核病治療受益于TaqI和FokI的多態性。一項前瞻性隊列研究結果顯示ApaI-AA、TaqI-TT/Tt痰涂片陰轉時間較其他基因類型快[28]。Manineau等[29]進行了一項多中心隨機對照研究，146名痰菌陽性的VDR基因類型為TaqI和FokI的肺結核患者接受標準抗結核治療，在治療前和治療第14天、28天及42天給予2.5 mg維生素D，結果顯示維生素D輔助治療雖然沒有改變整個研究對象的痰培養轉陰時間，但卻可使TaqI的tt基因型患者痰培養轉陰時間明顯縮短，這可能與VDR基因的不同影響了VDR蛋白的活力有關。

結語和展望

綜上所述，維生素D不僅能調節鈣、磷代謝，促進細胞生長分化，還有近年來因臨床試驗及流行病學研究所發現的免疫調節作用。就現有研究提示維生素D這種“老藥”在肺結核的發病與治療中具有重要作用，對于嚴重缺乏維生素D者可適當予以補充維生素D。目前仍存在許多問題，哪些肺結核患者能從中受益，維生素D的干預劑量、用藥周期、療程等都值得進一步研究。但總的來說維生素D在肺結核的預防和治療上具有較好的研究與應用前景，在結核病防治中值得進一步探索及研究。

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2017-04-24]

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.11.047

400016 重慶，重慶醫科大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科