血清游離輕鏈及腎臟相關小分子代謝物在多發性骨髓瘤合并腎臟損傷早期診斷中的應用

李 英,林志強,尹佳鋒,馬燕粉,楊 波,王曉琴*

(1西安交通大學第一附屬醫院檢驗科,西安 710061;2陜西省康復醫院檢驗科;3新鄉醫學院第一附屬醫院檢驗科;4西安交通大學第二附屬醫院檢驗科;*通訊作者,E-mail:1493722680@qq.com)

血清游離輕鏈及腎臟相關小分子代謝物在多發性骨髓瘤合并腎臟損傷早期診斷中的應用

李 英1,2,林志強3,尹佳鋒4,馬燕粉1,楊 波1,王曉琴1*

(1西安交通大學第一附屬醫院檢驗科,西安 710061;2陜西省康復醫院檢驗科;3新鄉醫學院第一附屬醫院檢驗科;4西安交通大學第二附屬醫院檢驗科;*通訊作者,E-mail:1493722680@qq.com)

目的 分析血清游離輕鏈(FLC)、尿素(BUN)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)、血清總鈣(Ca)及基于肌酐計算的腎小球濾過率估算值(eGFR)等指標在多發性骨髓瘤(MM)合并腎臟損傷早期診斷中的應用價值。 方法 收集193例確診為MM的患者,檢測其血清FLC水平及BUN、CRE、UA、Cys C等腎臟相關小分子代謝物水平,利用方差分析統計不同腎功能組患者間上述指標的差異，利用Pearson相關分析統計FLC與其他腎臟相關指標間的相關性,利用Logistic二元回歸評估患者腎臟損傷的風險因素。 結果 ①患者FLCκ、λ、κ/λ及FLC差值(dFLC)的數據分布均為偏態分布,將其經過常用對數轉化后則轉為正態分布。②利用既往診斷及BUN、CRE、eGFR的檢測結果判斷為腎功能異常的患者,其血清Cys C、UA及Lg(FLCκ)、Lg(FLCλ)和Lg(dFLC)均顯著高于腎功能正常的患者(P<0.01)。③BUN、CRE、eGFR、UA與FLC指標間具有統計意義上的相關性(P<0.05),且與經常用對數轉化后的FLC指標間的相關性更高;而Cys C僅與Lg(FLCκ)相關(P<0.01)。④BUN、CRE、Cys C、UA、FLCκ、λ及dFLC均為MM患者發生腎臟損傷的危險因素(P<0.05),eGFR為保護性因素(P<0.01),其中Cys C的風險最高,而經常用對數轉化后的FLCκ、λ及dFLC的風險均高于未經轉化的原始值。 結論 監測FLC指標,尤其是Lg(FLC)和Lg(dFLC)的水平,及血清Cys C、CRE、BUN、UA等腎臟相關小分子代謝物水平對于預測MM患者發生腎臟損傷的風險及早期診斷MM腎損傷具有重要的臨床意義。

多發性骨髓瘤; 腎臟淀粉樣變; 血清游離輕鏈; 腎損傷標記物

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是惡性漿細胞病中最常見的一種類型,發病率占所有癌癥的1%,占血液系統惡性腫瘤的10%[1,2]。由于MM的臨床表現多樣,極易發生誤診或漏診,因此患者被確診時多已涉及多組織和臟器的受累[3]。在MM的并發癥中,以免疫球蛋白輕鏈與多糖的復合物沉淀于組織器官中而引起的淀粉樣變性最為嚴重,受累的組織器官廣泛,其中腎臟、心血管系統、肝臟和神經系統的淀粉樣變將導致嚴重的后果。腎臟淀粉樣變導致的慢性腎臟損傷和腎功能不全是MM患者致死的重要原因[4,5],因此臨床早期發現并及時干預MM相關腎損傷具有重要的臨床意義。血清游離輕鏈(FLC)定量檢測對于MM的診斷、治療效果評價和預后評估都具有極為重要的參考價值[6-9],另有文獻報道FLC定量檢測亦可用于MM相關腎損傷的早期診斷[10-12]。本研究的主要目的在于系統評價尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)、尿酸(UA)、胱抑素C(CysC)等小分子代謝物、血清總鈣(Ca)、基于肌酐計算的腎小球濾過率估算值(eGFR)和FLC定量檢測指標等標志物與MM相關腎損傷的關系,進而初步篩選出一些可用于MM腎損傷早期診斷的標志物。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2015-01～2015-12間至西安交通大學第一附屬醫院、西安交通大學第二附屬醫院及新鄉醫學院第一附屬醫院門診及住院治療的確診為多發性骨髓瘤的患者(無年齡限制),排除其他血液系統疾病、急性腎損傷、慢性腎炎、腎病綜合征、泌尿系感染、高血壓腎病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、內分泌代謝性疾病等基礎疾病。

1.2 數據收集

收集所有患者的年齡、性別等一般信息。所有患者清晨7-8點空腹采集靜脈血,分離血清,并于采血后4 h內經西門子BNII特定蛋白分析儀及配套N LatexFLC試劑檢測患者血清游離輕鏈FLCκ及FLCλ,計算FLCκ/λ比值及FLC差值(dFLC,即FLCκ與FLCλ間差值的絕對值);利用全自動生化分析儀測定患者血清BUN、CRE、UA、CysC、Ca的水平,并采用CKD-EPI公式計算患者eGFR。[eGFR=141×選小值(SCr/k,1)a×選大值(SCr/k,1)1.209×0.993Age×1.018(女性),其中:SCr為血清肌酐(mg/dl);k在女性為0.7,男性為0.9;a在女性為-0.329,男性為-0.411]。

1.3 統計方法

本研究所有的統計結果均由SPSS19.0軟件分析得出,FLC數據的常用對數轉換利用Excel2016軟件執行。所有數據中,FLCκ、FLCλ、FLCκ/λ及dFLC用百分位數表示,其余數據均用均數±標準差表示。數據統計中,組間比較采用T檢驗,數據間相關性分析采用Pearson相關性分析,患病風險因素評估采用Logistic二元回歸。所有統計分析中,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的基本情況

本研究納入臨床診斷為多發性骨髓瘤的患者共計193例,患者平均年齡為(56.9±11.6)歲,其中男性患者占比65.3%。在所有納入患者中,按照患者的臨床診斷及其BUN、CRE及eGFR水平對患者的腎功能進行評價,符合骨髓瘤合并腎功能損傷的患者共計49例,占比25.4%。所有患者的基本情況和各項觀察指標的分布情況見表1。通過對所有待研究指標進行分析發現,包括FLCκ、FLCλ、FLCκ/λ及dFLC在內的所有FLC相關指標的分布狀態均為顯著的偏態分布,而將這些指標進行常用對數轉化后則分布狀態均轉為正態分布。

表1納入患者的基本信息

Table1Basicinformationofthepatients

指標 n數值FLCκ(mg/L)19324.200(13.350,70.650) FLCλ(mg/L)19248.000(21.025,170.750)FLCκ/λ1930.650(0.140,1.370) dFLC(mg/L)19337.300(12.200,355.065)Lg(FLCκ)1931.565±0.787Lg(FLCλ)1931.804±0.807Lg(FLCκ/λ)193-0.248±1.211 Lg(dFLC)1931.841±1.014BUN(mmol/L)1927.46±6.95CRE(μmol/L)193124.0±161.1UA(μmol/L)183331.9±147.1eGFR(ml/min/1.73m2)19393.2±45.8CysC(mg/L)1911.749±1.876Ca(mmol/L)1922.120±0.286

2.2 不同腎功能分組患者間FLC等檢測指標的差異

分析腎功能正常及異常兩組患者間各項待研究指標的差異,結果顯示,游離輕鏈檢測相關指標中,腎病組Lg(FLCκ)、Lg(FLCλ)及Lg(dFLC)水平均高于腎功能正常組,差異有統計學意義(P<0.01),而兩組間Lg(FLC κ/λ)差異無統計學意義(P>0.05，見表2);此外,腎病組UA及CysC水平高于腎功能正常組,差異具有統計學意義(P<0.01或P<0.05),而患者間血Ca、年齡及性別間差異均無統計學意義(P>0.05)。

表2腎功能正常組與腎功能異常組間各項指標比較(Mean±SD)

Table2Comparisonsoftheindexesbetweenpatientswithnormalandabnormalrenalfunction

指標 腎功能正常組(n=144)腎功能異常組(n=49)TP男性[例(%)]98(68.0)28(57.1)1.920.167年齡56.1±11.759.2±11.1 2.5840.110Lg(FLCκ)1.436±0.6671.941±0.979*16.2240.000Lg(FLCλ)1.703±0.7422.102±0.919*9.3230.003Lg(FLCκ/λ)-0.278±1.103 -0.161±1.494 0.3380.562Lg(dFLC)1.694±0.8982.275±1.201*12.7530.000BUN(mmol/L)5.22±2.3914.00±10.79*83.5770.000CRE(μmol/L)72.0±41.5276.8±258.4*84.8270.000eGFR[ml/(min·1.73m2)]107.7±35.8 50.5±45.4*81.1580.000UA(μmol/L)298.3±125.1431.9±162.8*33.4950.000CysC(mg/L)1.316±1.1893.004±2.759*34.7530.000Ca(mmol/L)2.11±0.232.16±0.40 1.0530.306

2.3 患者腎功能相關指標與FLC指標間的相關性

為了進一步研究FLC水平與患者腎功能間的關系,利用Pearson相關性分析評估了患者BUN、CRE、UA、eGFR等腎功能指標與不同FLC指標間的相關性。結果表明,腎功能相關指標與除FLCλ外的大部分FLC指標間均存在一定的相關性,尤其與常用對數轉化后的FLC各指標的相關性較為顯著。其中BUN與對數轉化后的Lg(FLCκ)、Lg(FLCλ)、Lg(FLCκ/λ)及Lg(dFLC)均相關,但與FLCκ、FLCλ、FLCκ/λ及dFLC無相關性;CRE與FLCκ、FLCκ/λ、dFLC、Lg(FLCκ)、Lg(FLCλ)、Lg(FLCκ/λ)及Lg(dFLC)均相關,但與FLCλ無相關性;eGFR與FLCκ、FLCκ/λ、dFLC、Lg(FLCκ)、Lg(FLCκ/λ)及Lg(dFLC)均相關,但與FLCλ和Lg(FLCλ)無相關性;UA與FLC κ/λ、dFLC、Lg(FLCκ)及Lg(dFLC)具有相關性;而Cys C僅與Lg(FLCκ)相關(見表3,4)。

表3患者腎功能指標與FLC指標間的相關性

Table3CorrelationsbetweenrenalindexesandFLCindexes

指標FLCκFLCλFLCκ/λdFLCrPrPrPrP BUN0.1320.0680.0430.5510.1280.0760.1330.067CRE0.2240.0020.1140.1140.2020.0050.2420.001eGFR-0.2170.002-0.1260.081-0.2390.001-0.2410.001UA0.1430.0540.0860.2510.1960.0080.1610.029CysC0.0850.2450.0620.3960.1060.1440.0950.193

2.4 患者發生腎臟損傷的風險因素評估

利用Logistic二元回歸評估患者發生腎臟損傷的危險因素,結果表明:患者的性別和年齡與腎病的發生無顯著相關性(P>0.05);BUN、CRE、UA及Cys C等腎功能評價指標均是患者發生腎臟損傷的風險因素(P<0.01),其中Cys C的OR值最高(2.585),UA的OR值最低(1.006);eGFR是患者發生腎臟損傷的保護性因素(P<0.01);Ca與患者腎病的發生無顯著性相關;納入研究的FLC指標中,除FLCκ/λ及Lg(FLC κ/λ)外,其余指標均為腎臟損傷的風險因素(P<0.05,見表5),且Lg(FLCκ)、Lg(FLCλ)和Lg(dFLC)的OR值均分別高于FLCκ、FLCλ和dFLC。

表4患者腎功能指標與Lg(FLC)指標間的相關性

Table4CorrelationbetweenrenalindexesandLg(FLC)indexes

指標Lg(FLCκ)Lg(FLCλ)Lg(FLCκ/λ)Lg(dFLC)rPrPrPrP BUN0.3770.0000.1520.0350.1450.0450.2560.000CRE0.4510.0000.1960.0060.1640.0220.3640.000eGFR-0.3570.000-0.1170.105-0.1540.033-0.2710.000UA0.1990.0070.0640.3920.0910.2190.2630.000CysC0.2590.0000.0580.4260.1310.0720.1140.118

表5患者發生腎臟損傷的危險因素分析

Table5Riskfactoranalysisforrenalinjury

因素BSEWaldsOR95%CI下限上限P男性-0.4690.3401.9050.6260.3221.2180.167年齡0.0240.0152.5451.0240.9951.0540.111FLCκ0.0000.0004.9981.0001.0001.0010.025FLCλ0.0000.0005.0231.0001.0001.0010.025FLCκ/λ0.0010.0012.7921.0011.0001.0030.095dFLC0.0000.0009.5841.0001.0001.0010.002Lg(FLCκ)0.7790.21613.0042.1791.4273.3280.000Lg(FLCλ)0.6280.2158.5701.8741.2312.8540.003Lg(FLCκ/λ)0.0790.1360.3401.0830.8291.4140.560Lg(dFLC)0.5680.16911.3391.7641.2682.4550.001BUN0.2910.05825.3161.3381.1951.4990.000CRE0.0160.00321.6931.0161.0091.0230.000eGFR-0.0380.00641.8610.9630.9520.9740.000UA0.0060.00123.0331.0061.0041.0090.000CysC0.9500.18925.2092.5851.7843.7440.000Ca0.5710.5601.0411.7700.5915.3040.308

3 討論

MM是臨床常見的一種血液系統惡性腫瘤,由于其早期癥狀不典型,因此極易導致誤診和漏診。血清FLC檢測是能夠有效指導臨床對MM進行診斷的一種重要手段,而且FLC還可用于MM相關并發癥的早期診斷。本研究通過收集陜西及河南兩省MM患者的臨床資料,檢測其血清FLC及腎病相關小分子代謝物水平,研究了上述標志物在MM患者合并腎臟損傷診斷中的應用價值。研究表明,FLC及其相關指標尤其是經常用對數轉化后的FLC指標與MM患者的BUN、CRE、UA及eGFR等腎功能相關指標顯著相關;腎病患者中經常用對數轉化的Lg(FLC)及Lg(dFLC)水平顯著高于腎功能正常的患者;在MM患者發生腎功能損傷的風險因素中,FLC及經常用對數轉化后的FLC指標與患者腎病的發生密切關聯,且Lg(FLCκ)、Lg(FLCλ)和Lg(dFLC)的風險均高于FLCκ、FLCλ和dFLC。近年來國內外已有大量文獻報道血清FLC在MM的診斷、療效評估及患者預后分析中均具有重要的應用價值[6,9,11],血清FLC定量檢測已作為MM診斷的重要依據寫入新版的臨床診療指南[4,13]。此外,有大量文獻報道了血清FLC定量檢測在MM相關淀粉樣變性疾病的診斷及治療中具有較高的應用價值[6,11,12],尤其是患者FLCκ/λ比值及dFLC可用于預測MM患者并發腎臟淀粉樣變及腎功能損傷的風險,并可作為該類患者預后評價的重要指標[13-15]。綜合上述研究結果,本研究提示:高FLC及dFLC水平是MM患者發生腎臟損傷的重要風險因素,監測MM患者FLC及dFLC水平可用于患者腎功能損傷的診斷和發生腎功能損傷的風險評估;并且將FLC及dFLC進行常用對數轉化后可提高其診斷價值。然而本研究與既往文獻報道不同之處在于:FLCκ/λ比值及Lg(FLCκ/λ)與患者腎臟損傷的相關性低于其他研究報道[14],這可能與本研究樣本量不大相關,下一步的工作中擬增大樣本量,并深入分析其原因。

除FLC相關指標外,本研究結果提示:MM并發腎功能損傷的患者與慢性腎炎等常規慢性腎病的患者相似,其血清Cys C水平顯著增高,且Cys C是MM患者并發腎功能損傷風險因素中OR值最高的指標。這一結果與國內外近期關于MM相關腎病診斷的研究一致,提示在高FLC及dFLC的MM患者中應定期監測血清Cys C水平[16,17],從而提高對患者腎功能受損的早期診斷能力。此外,本研究還發現患者血清FLC指標中除Lg(FLCκ)水平外,其余指標均與Cys C無顯著性相關,提示高Cys C血癥可能是MM患者并發腎病的一個相對獨立的危險因素[17]。

除Cys C外,本研究發現腎病患者相比非腎病患者UA顯著升高,高UA血癥同樣是MM患者并發腎病的危險因素。此外,在MM并發腎病的患者中,血Ca水平并未顯著增高,且高Ca并非患者并發腎病的風險因素。這一結果與既往文獻報道的結論不同[16,18,19],其可能原因可能在于本研究收集的病例中少有高Ca血癥的患者,大部分MM合并腎臟受損患者的血Ca水平仍處在正常范圍內,因此高Ca對腎臟的損傷作用在本研究患者中并未體現出顯著作用。

綜合上述分析,本研究提示:為了有效預測MM患者并發腎病的風險,早期對MM患者并發腎臟損傷的風險進行評估,監測經常用對數轉化后的FLC指標[尤其是Lg(FLC)和Lg(dFLC)的水平]及血清CysC、CRE、BUN、UA等腎臟相關小分子代謝物水平具有重要的臨床診斷意義。

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Applicationofserumfreelightchainandkidney-relatedsmallmoleculemetaboliteinearlydiagnosisofmultiplemyelomacomplicatedwithrenalinjury

LI Ying1,2, LIN Zhiqiang3, YIN Jiafeng4, MA Yanfen1, YANG Bo1, WANG Xiaoqin1*

(1DepartmentofClinicalLaboratory,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;2DepartmentofClinicalLaboratory,ShaanxiRehabilitationHospital;3DepartmentofClinicalLaboratory,FirstAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalCollege;4DepartmentofClinicalLaboratory,Se-condAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity;*Correspondingauthor,E-mail:1493722680@qq.com)

ObjectiveTo explore the diagnostic value of serum free light chain(FLC), urea nitrogen(BUN),creatinine(CRE), uric acid(UA), cystatin C(CysC), total calcium(Ca), and estimated glomerular filtration rate(eGFR) in early diagnosing multiple myeloma with renal injury.MethodsA total of 193 patients with multiple myeloma were collected, and the serum FLC levels and other renal related makers, including BUN,CRE,UA,Cys C, were detected. The difference of the above makers between patients with different renal function was analyzed using variance analysis, the correlation between FLC and renal makers was analyzed using Pearson correlation analysis, and the risk factors of renal injury were further forecasted by Logistic binary regression.Results①The FLCκ, FLCλ, FLCκ/λ, and the difference of FLC(dFLC)showed skewed distribution, and all these data showed normal distribution after converted by common logarithm. ②The values of Cys C,UA, Lg(FLCκ),Lg(FLCλ),and Lg(dFLC) were significantly higher in patients with abnormal renal function according to BUN, CRE, eGFR and previous diagnosis, than those in patients with normal renal function(P<0.01). ③The values of BUN,CRE,eGFR, and UA were correlated to FLC indexes(P<0.05), especially to common logarithm converted FLC indexes, and CysC was only correlated to Lg(FLCκ)(P<0.01).④BUN,CRE,CysC,UA,FLCκ, FLCλ, and dFLC were risk factors of renal injury(P<0.05), while eGFR was the protective factor(P<0.01). In the above indicators, Cys C had the highest OR value, and OR values of the common logarithm converted FLC indexes were higher than those of un-converted data.ConclusionMonitoring the common logarithm converted FLC indexes, especially levels of Lg(FLC) and Lg(dFLC), and serum renal makers of Cys C,CRE,BUN and UA have great clinical significance in predicting the risk of renal injury in patients with multiple myeloma and early diagnosing multiple myeloma associated renal injury.

multiple myeloma; renal amyloidosis; serum free light chain; renal injury markers

R733.3

A

1007-6611(2017)10-1048-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.10.015

陜西省國際合作與交流計劃資助項目(2015KW-045)

李英,女,1982-07生,學士,主管檢驗師,E-mail:psliying@126.com

2017-05-10