西格列汀與二甲雙胍單藥治療2型糖尿病患者的療效與安全性比較

趙云霞，李培鋼，王曉霞，鞏紅霞，劉改祥

（內蒙古包頭市第四醫院，內蒙古 包頭 014000）

西格列汀與二甲雙胍單藥治療2型糖尿病患者的療效與安全性比較

趙云霞，李培鋼，王曉霞，鞏紅霞，劉改祥

（內蒙古包頭市第四醫院，內蒙古 包頭 014000）

目的在未經治療的2型糖尿病患者中，比較西格列汀與二甲雙胍單藥的療效和安全性。方法這是一組雙盲研究，未經治療525例，且HbA1c介于6.5～9%的2型糖尿病患者，（隨機（1:1）接受為期24周的治療，每天使用100mg西格列汀一次（N=265），或每天使用500mg二甲雙胍兩次或三次（N=260）。主要分析采用方案（PP）人群，評估西格列汀與二甲雙胍在第24周時，HbA1c較基線改變的非劣效性。結果符合方案（PP）人群的平均基線HbA1c水平為7.2%，與之相比，西格列汀組的HbA1c的變化為-0.43%，二甲雙胍組為-0.57%。空腹血糖的改變，在西格列汀組和二甲雙胍組分別為-11.5mg/dL（-0.6mmol/L）和-19.4mg/dL（-1.1mmol/L）。西格列汀組的低血糖發生率為1.7%，二甲雙胍組為3.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）。與二甲雙胍組（20.7%）相比，西格列汀組（11.6%）的胃腸道相關性不良反應發生率大幅下降，主要為腹瀉；惡心。西格列汀組與二甲雙胍組相比，體重較基線均出現減輕（西格列汀與二甲雙胍相比），差異有統計學意義（P＜0.05）。結論在為期24周的單藥治療中，未經治療的2型糖尿病患者接受西格列汀治療，HbA1c降低程度不劣于二甲雙胍。盡管兩種藥的總體耐受性均良好，但是，西格列汀組的可觀察道德胃腸道相關性不良反應發生率明顯低于二甲雙胍組。

雙胍類藥物；二肽基肽酶4；腸促胰島激素

二甲雙胍因其高效、長程、安全性良好而成為2型糖尿病的推薦治療藥物[1]。然而，由于二甲雙胍可造成胃腸道不耐受性、低灌注情況下乳酸型酸中毒及腎功能不全的風險而限制了其使用[2-3]。西格列汀是高選擇性二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑-——其具有口服抗高血糖效應——故而能成為治療2型糖尿病的藥物。臨床試驗證明，西格列汀能夠控制血糖并改善β細胞功能，并且其安全性與安慰劑相似，其低血糖和胃腸道副反應的發生率低且不會增加體重[4,6]。尤其是在以前的藥品注冊試驗中，輕、中度高血糖（平均基線HbA1c0.8%的患者口服西格列汀100mg/d一次，與安慰劑相比，HbAlc顯著降低約0.7%[4-5]。在各種臨床情況下，西格列汀與二甲雙胍均可以作為2型糖尿病患者的起始藥物而進行單藥治療[3，7]。

1 資料與方法

入選未經治療（入組前至少16周未服抗高血糖藥物）525例未經治療，且HbA1c介于6.5～9%的2型糖尿病患者，除外不穩定性心臟病；嚴重腎功能不全或甘油三酯大于600mg/mL的患者。隨機（1:1）接受為期24周的治療，每天使用100mg西格列汀一次（N=265），或每天使用1000mg二甲雙胍兩次（N=260）。研究了HbA1c較基線改變分析。針對關注的臨床不良反應{低血糖和胃腸道不良反應（包括：腹瀉、惡心、腹部疼痛、嘔吐）}評估。

2 結 果

在符合方案（pp）人群中，第24周的HbA1c較基線期改變的最小二乘（LS）平均值，在西格列汀組為0.43%，二甲雙胍組為0.57%。證實西格列汀降低HbA1c的療效不劣于二甲雙胍（表1）。空腹血糖（FPG）較基線的改變隨時間變化，兩組趨勢相似（表1）。

安全性：在24周內，兩種治療總體耐受良好。在西格列汀組出現一次或多次不良反應為1.7%，二甲雙胍組為3.6%。藥物相關性不良反應發生率，西格列汀組低于二甲雙胍組（表2）。

與二甲雙胍組相比，西格列汀組的胃腸道相關不良反應總發生率較低[分別為20.7%和11.6%]，西格列汀組的腹瀉和惡心發生率顯著低于二甲雙胍組，且有統計學意義。嘔吐[0.4%比1.3%（p=0.106）]的發生率在數值也低于二甲雙胍組，但是無統計學顯著性（表2）。與基線相比，體重較基線改變的最小乘（LS）平均值（95%可信區間），在西格列汀組為[-0.6kg（-0.9，-0.4）；n=458]，二甲雙胍組為[-1.9kg（-2.2，-1.7）；n=446]，都有所下降，但是，二甲雙胍組比西格列汀組下降得更明顯，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 基線和第24周血糖及糖化血紅蛋白相關終點（PP人群）

表2 西格列汀組與二甲雙胍的差異 [n（%）]

3 討 論

二甲雙胍是2型糖尿病起始單藥治療的廣泛推薦的口服藥物，其療效和安全性良好，導致低血糖的風險也低。DPP-4抑制劑是葡萄糖依賴性β-細胞曾敏劑，耐受性良好且發生低血糖和體重增加的風險也低，所以有可能成為起始治療的藥物。其不良反應：在使用二甲雙胍和西格列汀作為單藥治療的方案中，選擇這個范圍是為了進行兩種藥物的比較。選擇6.5%作為HbA1c入選標準的下限，是因為多個臨床指南------包括來自國際糖尿病聯合會（IDF）和美國臨床內分泌學家協會（AACE）的指南------提示HbA1c≤6.5%是2型糖尿病患者的正確治療目標，而且，能夠減少微血管事件的發生。本實驗的患者人群代表的是輕度到中度高血糖（～84%的患者基線HbA1c＜8%的糖尿病早期患者群，該人群通常都是采用抗高血糖單藥治療作為起點，因此，在這種人群中使用單藥治療并達到HbA1c目標值的機會更為合理。再者，一些輕度到中度高血糖的患者尤其是老年患者，可能需要使用不會增加低血糖危險的藥物，如西格列汀和二甲雙胍，因此在這個人群比較二甲雙胍與西格列汀是恰當的。

另外，這兩種治療對于基線HbA1c較高的患者，降低幅度也較大。

二甲雙胍降低血糖主要是因為其抑制肝糖原產生的機制。西格列汀降低空腹血糖（FPG）是因為腸促胰島激素介導的胰島素效應（促進釋放）和/或胰高血糖素效應（抑制分泌）。這兩種效應均為葡萄糖依賴性.。本試驗的患者平均基線空腹血糖（FPG）較低（～142mg/dL[7.9mmol/L]，隨著西格列汀降空腹血糖（FPG）降至接近正常水平（最低點的平均空腹血糖（FPG）為～130mg/dL[7.2mmol/L]）使用西格列汀和二甲雙胍單藥治療的安全性和耐受性與已發表結果相一致。[8，9]。在血糖濃度改善相等的背景下，二甲雙胍減輕體重的療效比西格列汀更明顯。

總之，西格列汀單藥治療用于未經治療的2型糖尿病患者，通過測量HbA1c的改善結果，血糖控制療效不劣于二甲雙胍。兩種治療的總體耐受性良好，胃腸道相關性不良反應發生率低，但是，觀察到使用西格列汀時體重減輕的幅度較小。本試驗結果為西格列汀作為治療2型糖尿病患者的單藥治療提供了更多的數據，值得臨床推廣。

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R587.1

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ISSN.2095-8242.2017.050.9867.02

本文編輯：趙小龍