銀屑病患者血清C3的表達及其與銀屑病的相關性

孫祖鳳 羅 陽 韓 悅 高迎霞 周 敏 溫志華 顧寧琰 陳京京 朱 虹 姚 煦 劉 軍

·論著·

國家自然科學基金(編號：81371735,81573045)

江蘇省自然科學基金(編號：BK20150166)

1中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所，江蘇南京，210042

2南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇南京，210008

姚煦，E-mail: dryao_xu@126.com

劉軍，E-mail: drliu_jun@126.com

銀屑病患者血清C3的表達及其與銀屑病的相關性

孫祖鳳1羅 陽1韓 悅1高迎霞1周 敏1溫志華1顧寧琰1陳京京1朱 虹1姚 煦1劉 軍2

目的明確銀屑病患者血清C3與銀屑病發(fā)生及代謝紊亂的相關性。方法收集63例未系統(tǒng)治療的尋常型銀屑病患者(體重正常或偏瘦者30例，超重或肥胖者33例)及健康對照30名，t檢驗分析體重正常或偏瘦的銀屑病患者血清C3與正常對照組間的差異，pearson或spermen相關性分析銀屑病患者血清C3與體重指數(shù)、PASI評分、血脂、血糖、血壓及代謝綜合征的之間的相關性。結(jié)果超重或肥胖的銀屑病患者，體重正常或偏瘦的銀屑病患者及健康對照中血清C3水平分別為1.37±0.21 g/L，1.12±0.14 g/L，1.07±0.10 g/L。銀屑病患者血清C3水平與體重指數(shù)、PASI評分、甘油三脂、及代謝綜合征的發(fā)生顯著正相關(均P<0.05)，與高密度脂蛋白水平顯著負相關(P<0.05)。結(jié)論血清C3可能與銀屑病的發(fā)生及代謝紊亂相關。

銀屑病； C3； 代謝綜合征； 體重指數(shù)

血清C3是一種急性反應蛋白，是免疫系統(tǒng)補體通路的重要組分，參與早期炎癥反應，越來越多研究發(fā)現(xiàn)它是一種新型的與肥胖相關的代謝和心血管疾病危險因子[1]。角質(zhì)形成細胞可以產(chǎn)生C3，它在銀屑病患者皮損中特異性高表達[2]。國外研究發(fā)現(xiàn)銀屑病關節(jié)炎患者血清C3水平高于正常對照，且與胰島素抵抗相關[3]。國內(nèi)相關研究較少，因此我們通過檢測不同體重指數(shù)銀屑病患者血清C3及血脂、血糖水平，探討其在銀屑病發(fā)病及代謝紊亂中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 銀屑病組：選取我院門診及住院尋常型銀屑病患者63例，所有患者均處于疾病進展期，其中男48例，女15例，年齡20～62歲，平均37.8歲，病程0.1～40年，平均7.2年。按體重指數(shù)(BMI)分為2組，體重正常或偏瘦組BMI<25(n=30，男23例，女7例)，超重或肥胖組BMI≥25(n=33，男25例，女8例)。患者皮損的嚴重程度采用PASI評分法進行評估，所有患者無全身疾病史，無其他自身免疫病史，無心、肺、肝腎等慢性疾病史，半年內(nèi)無服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑史，未接受銀屑病系統(tǒng)藥物治療。對照組：選取與體重正常或偏瘦的銀屑病患者性別、年齡相匹配的健康人30名，其中男22名，女8名，年齡21～58歲，平均35.5歲。無銀屑病及其他自身免疫性疾病史，無銀屑病家族史，近期無局部及全身感染史，無外傷史。

1.2 標本收集和試驗方法 采集銀屑病患者及正常對照空腹靜脈血8 mL，加入到含有分離膠的特制真空采血管中并充分混勻，3500 r/min離心5 min，分離出血清-80℃冰箱保存待檢。

試劑及方法：C3定量測定試劑盒、總膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇試劑盒購于上海科華生物工程股份有限公司，葡萄糖測定試劑盒購于中生北控生物科技股份有限公司，低密度脂蛋白膽固醇檢測試劑盒購于威特曼生物科技(南京)有限公司，人C3a Platinum Elisa試劑盒購于美國eBioscience公司。血清C3及血脂、血糖等生化指標均在AU680全自動生化分析儀(日本Olympus公司)進行檢測。

代謝綜合征定義：根據(jù)中華醫(yī)學會糖尿病學分會及美國國家膽固醇教育計劃代謝綜合征定義以下5項因素中具有3項或3項以上診斷為代謝綜合征：①BMI≥25.0 kg/m2；②血壓≥130/80 mmHg或高血壓病；③空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖尿病史；④空腹TG≥1.69 mmol/L；⑤HDL-c<0.9 mmol/L(男)和<1.0 mmol/L(女)。

1.3 統(tǒng)計學方法 試驗數(shù)據(jù)采用t檢驗、卡方檢驗、精確計算概率法、Pearson或Spermen相關分析法進行統(tǒng)計學處理,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 體重正常或偏瘦的銀屑病患者血清C3的表達 見表1。

表1 體重正常或偏瘦的銀屑病患者與正常對照組間比較

注：BMI：Body mass index體重指數(shù)；LDL：低密度脂蛋白；TG：甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；TC：總膽固醇；FBG：空腹血糖；P<0.05有統(tǒng)計學差異。體重正常或偏瘦的銀屑病患者血清C3、甘油三脂及空腹血糖水平高于正常對照組(P<0.05)，高血壓及代謝綜合征的發(fā)生兩組間無明顯差異

2.2 不同體重指數(shù)的銀屑病患者血清C3及血脂、血糖水平差異 見表2。

表2 不同體重指數(shù)銀屑病患者相關參數(shù)比較

注：ASP：Acylation stimulating protein 人酰化刺激蛋白，P<0.05有統(tǒng)計學差異

與體重正常或偏瘦組的銀屑病患者相比，超重或肥胖組的銀屑病患者血清C3、C3a裂解產(chǎn)物ASP、甘油三酯水平明顯增高(P=0.012，P=0.015，P=0.002)，而高密度脂蛋白水平偏低(P=0.001)。高血壓及代謝綜合征的發(fā)生比率在超重或肥胖組中顯著增高(P=0.012，P<0.001)。

2.3 銀屑病患者血清C3相關性分析 見表3。

表3 血清C3相關性分析

注：銀屑病患者血清C3水平與BMI、PASI評分、甘油三酯水平及代謝綜合征的發(fā)生顯著正相關，與血清高密度脂蛋白水平負相關

4 討論

C3是一種血漿蛋白，在補體系統(tǒng)中起重要作用。作為一種炎癥細胞因子和脂肪因子，C3 mRNA在肥胖人群中的表達明顯高于正常體重或偏瘦人群，隨著體重減輕，血清C3水平也會降低，它的表達與BMI、腰圍、內(nèi)臟和皮下脂肪組織的水平成正相關[4]。國外研究通過比較80例尋常型銀屑病患者(BMI=28.93±5.62 kg/m2)及年齡、性別相匹配的95名正常對照(BMI=25.84±4.07 kg/m2)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清C3水平(129.25±20.92 mg/dL)高于正常對照(118.24±17.86 mg/dL)[5]。但由于該研究中銀屑病患者BMI水平明顯高于正常對照(P<0.001)，所以不能完全排除體脂差異對結(jié)果的影響。本研究為了排除體脂對C3的影響，比較分析了30例體重正常或偏瘦(BMI<25 kg/m2)的銀屑病病患者和年齡、性別、BMI與之相匹配的正常對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C3在銀屑病患者血清中的表達增高(P<0.05)。除了血清C3升高，Schonthaler等[2]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損區(qū)角質(zhì)細胞C3、補體因子B和S100A8-S100A9也特異性高表達，這些蛋白是免疫細胞的潛在激動劑，當遇到環(huán)境破壞(如皮膚屏障破壞、細菌入侵)時，即會引起以上蛋白表達增加，從而激活免疫細胞產(chǎn)生炎癥細胞因子如IL-17、MCP-1等，這些炎癥因子進一步促進角質(zhì)細胞S100A8-S100A9和C3產(chǎn)生，從而形成自我增殖環(huán)，引起慢性炎癥狀態(tài)。在銀屑病樣小鼠模型中阻斷C3的表達，可減輕小鼠的皮膚癥狀，并降低相關炎癥因子表達[2]。銀屑病關節(jié)炎患者經(jīng)生物制劑(益賽普或阿達木單抗)治療后，臨床癥狀改善的同時血清C3水平也明顯降低[6]。此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)C3與PASI評分顯著相關(P=0.011)，因此排除肥胖因素，銀屑病患者血清C3升高可能與疾病本身炎癥狀態(tài)有關。C3不僅參與銀屑病的發(fā)病，一定程度上反映了銀屑病的嚴重程度，降低C3水平可減輕患者的臨床癥狀。

銀屑病的發(fā)病率約2%，且呈上升趨勢。越來越多的臨床研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者代謝綜合征的患病率較非銀屑病患者明顯升高，具體機制不明，推測可能與易感基因、炎癥狀態(tài)、肥胖、精神因素等有關。代謝綜合征是由于胰島素抵抗引發(fā)的一組復雜的代謝紊亂癥候群，也被稱為胰島素抵抗綜合征，是導致心腦血管疾病的危險因素。C3作為一種肥胖相關的代謝和心血管疾病的重要危險因素，它與胰島素抵抗密切相關，與2型糖尿病增高的風險相關[7]。最新研究表明C3水平的升高是代謝綜合征發(fā)生的獨立危險因素[8]。本研究也發(fā)現(xiàn)銀屑病患者C3與代謝綜合征的發(fā)生顯著正相關(P<0.001)。因此C3與銀屑病患者代謝綜合征的發(fā)生相關，超重或肥胖的銀屑病患者C3升高更顯著，胰島素抵抗更明顯，更易合并代謝綜合征。除了肥胖因素，炎癥同樣會引起胰島素抵抗[9]。國外學者發(fā)現(xiàn)銀屑病關節(jié)炎患者血清C3表達增高、胰島素抵抗更明顯，且C3與胰島素抵抗顯著相關[3]。系統(tǒng)炎癥和胰島素抵抗可能代表2條獨立通路，通過脂肪組織升高血清C3水平[1]。因此銀屑病患者由于炎癥引起C3升高和胰島素抵抗，胰島素抵抗引起C3升高，C3進一步促進炎癥因子釋放，如此循環(huán)最終加劇胰島素抵抗，導致代謝綜合征的發(fā)生。此外，我們發(fā)現(xiàn)銀屑病患者C3與甘油三脂水平顯著正相關，與高密度脂蛋白水平顯著負相關。血脂紊亂考慮與C3a裂解產(chǎn)物C3adesArg(又稱acylation-stimulation protein，ASP，人酰化刺激蛋白)有關，它通過刺激脂肪酸向甘油三脂的合成及增加糖轉(zhuǎn)運，刺激脂肪細胞甘油三酯合成[10]。在肥胖人群中血清ASP水平是增高的，在肥胖女性中尤其明顯，隨著體重下降，ASP水平會逐漸恢復正常[11,12]。本研究中我們也發(fā)現(xiàn)超重或肥胖的銀屑病患者ASP水平明顯增高(P=0.015)。血脂異常是代謝綜合征的重要組分，由于C3升高引起的血脂紊亂也是銀屑病患者代謝綜合征發(fā)生的因素之一。因此，我們認為C3是銀屑病患者代謝紊亂的一個標志性分子。

銀屑病患者血清C3的升高一方面與發(fā)病機制相關，另一方面促進了代謝紊亂的發(fā)生，超重或肥胖的銀屑病患者由于C3的明顯升高，疾病嚴重程度及代謝綜合征的發(fā)生也更顯著。阻斷或降低C3可能會成為銀屑病治療的一個新靶點，緩解病情的同時，尚可預防或減輕銀屑病患者代謝綜合征的發(fā)生。

[1] Nick W, Marleen MJ, Van G, et al. Low-grade inflammation and insulin resistance independently explain substantial parts of the association between body fat and serum C3: The CODAM study[J]. Metabolism,2012,61(12):1787-1796.

[2] Schonthaler HB, Vinigera JG, Wculek IR, et al. S100A8-S100A9 protein complex mediates psoriasis by regulating the expression of complement factor C3[J]. Immunity,2013,39(6):1171-1181.

[3] Francesco U, Alessandro G, Saverio N, et al. Serum complement C3 correlates with insulin resistance in never treated psoriatic arthritis patients[J]. Clin Rheumatol,2014,33(12):1759-1764.

[4] Gabrilsson BG, Johansson JM, L?nn M, et al. High expression of complement components in omental adipose tissue in obese men[J]. Obes Res,2003,11(6):699-708.

[5] Torres T, Bettencourt N, Mendon?a D, et al. Complement C3 as a marker of cardiometabolic risk in psoriasis[J]. Arch Dermatol Res,2014,306(7):653-660.

[6] Chimenti MS, Ballanti E, Perricone C, et al. Immunomodulation in psoriatic arthritis: focus on cellular and molecular pathways[J]. Auoimmun Rev,2013,12(5):599-606.

[7] Wlazlo N, Van Greevenbroek MM, Ferreira I, et al. Complement factor 3 is associated with insulin resistance and with incedent type 2 diabetes over a 7-year follow-up period:the CODAM study[J]. Diabetes Care,2014,37(7):1900-1909.

[8] Liu Z, Tang Q, Wen J, et al. Elevated serum complement factors 3 and 4 are strong inflammatory markers of the metabolic syndrome development: a longitudinal cohort study[J]. Sci Rep,2016,6:18713.

[9] Mcnelis JC, Olefsky JM. Macrophages, immunity, and metabolic disease[J]. Immunity,2014,41(1):36-48.

[10] Cianflone K, Xia Z, Chen LY. Critical review of acylation-stimulating protein physiology in humans and rodents[J]. Biochim Biophys Acta,2003,1609(2):127-143.

[11] Maslowska M, Vu H, Phelis S, et al. Plasma acylation stimulating protein, adipsin and lipids in non-obese and obese populations[J]. Eur J Clin Invest,1999,29(8):679-686.

[12] Faraj M, Havel PJ, Phélis S, et al. Plasma acylation-stimulating protein, adiponectin, leptin, and ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects[J]. J Clin Endocrinol Metab,2003,88(4):1594-1602.

TheexpressionofserumC3inthepatientswithpsoriasisandthecorrelationbetweenC3andpsoriasis

SUNZufeng1,LUOYang1,HANYue1,GAOYingxia1,ZHOUMin1,WENZhihua1,GUNingyan1,CHENJingjing1,ZHUHong1,YAOXu1,LIUJun2.

1.InstituteofDermatology,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Nanjing210042,China; 2.DepartmentofDermatology,theAffiliatedDrumtowerHospitalofNanjingUniversity,Nanjing210008,China

s:YAOXu,E-mail:dryao_xu@126.com

Objective: To determine the correlation between the level of serum complement 3 (C3) and metabolic disorder in the patients with psoriasis.MethodsSixty-three patients with psoriasis vulgaris without systematic treatment (30 cases with normal or lower body weight and 33 cases with overweight body weight or obesity) and 30 healthy controls were enrolled into this study. The difference in the levels of serum C3 between the patients with normal or lower body weight and healthy controls was analyzed by T test. The relationship between C3 level and Body Mass Index, PASI score, blood lipid, blood glucose, blood pressure and metabolic syndrome in the patients was analyzed by Pearson's test or Spermen's test.ResultsThe levels of serum C3 in the patients with overweight body weight or obesity, normal or lower body weight and healthy controls were 1.37±0.21 g/L, 1.12±0.14 g/L and 1.07±0.10 g/L. The levels of C3 in the patients with psoriasis was positively correlated with body mass index, PASI score, triglyceride, and metabolic syndrome (P<0.05), and negatively correlated with HDL (P<0.05).ConclusionC3 level may be associated with the occurrence of psoriasis and metabolic disorders in the patients with psoriasis.

psoriasis; complement 3; metabolic syndrome; body mass index

LIUJun,E-mail:drliu_jun@126.com

(收稿：2017-06-08)