輕型慢性乙型肝炎濕熱蘊結證與肝郁脾虛證肝組織纖維化分級及肝臟硬度值的比較

彭 杰 ，宋征福 ，陳 斌 *，陳祥軍

(1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學 研究生院，湖南 長沙 410007）

輕型慢性乙型肝炎濕熱蘊結證與肝郁脾虛證肝組織纖維化分級及肝臟硬度值的比較

彭 杰1，宋征福2，陳 斌1*，陳祥軍2

(1.湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科，湖南 長沙 410007；2.湖南中醫藥大學 研究生院，湖南 長沙 410007）

目的比較輕型慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）濕熱蘊結證與肝郁脾虛證患者肝組織纖維化分級、肝臟硬度值的差異。方法回顧性分析161例輕型CHB患者的臨床資料，依據中醫辨證分型，分為濕熱蘊結證組和肝郁脾虛證組，采用傾向得分匹配法(propensity score matching,PSM)按1∶1匹配后，比較兩組間肝組織纖維化分級、肝臟硬度值的差異。結果（1）傾向得分匹配后，共納入116例輕度CHB，分為濕熱蘊結證和肝郁脾虛證組，各58例，兩組間臨床基本特征差異無統計學意義（P＞0.05）；（2）89.7%（104/116）輕型 CHB 患者肝組織纖維化分級為 S0-2，濕熱蘊結證肝組織纖維化程度明顯重于肝郁脾虛證（P＜0.05）；（3）濕熱蘊結證組肝硬度值（LSM) 明顯高于肝郁脾虛證（P＜0.05）。結論輕型 CHB 患者病程早期，濕熱蘊結證較肝郁脾虛證其纖維化程度重，啟動抗病毒治療時，及時運用中醫辨治抗肝纖維化，力求及早延緩、阻斷纖維化進展。

慢性乙型肝炎；肝纖維化；肝硬度值；濕熱蘊結證；肝郁脾虛證

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是嚴重危害人類健康的公共衛生問題，隨著病情進展，極易發展為肝硬化、肝硬化失代償期、肝衰竭和肝癌。最新的慢乙肝防治指南指出對于ALT處于1～2ULN（正常值上限）者，明確肝纖維化情況后給予抗病毒治療[1]。輕型CHB患者有抗病毒指征者，其早期抗病毒可阻斷或延緩肝纖維化的發生和發展，中醫藥在抗肝纖維化治療上具有獨特的優勢，辨證論治是中醫獲得臨床療效的前提,而肝郁脾虛證和濕熱蘊結證為CHB臨床中常見的證型。本研究通過分析輕型CHB患者濕熱蘊結證和肝郁脾虛證的肝組織纖維化分級、肝臟硬度值的差異，為輕型CHB患者早期抗病毒治療和中醫藥辨治抗纖維化提供可客觀量化的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2016年6月在本院國家中醫肝病中心住院的CHB患者臨床資料，符合納入標準者共161例，其中濕熱蘊結證86例，肝郁脾虛證75例；經傾向得分匹配法（PSM）處理混雜因素的影響，按1∶1匹配成功后共納入116例，其中男 87 例，女 29 例，年齡 18～58（34.85±11.47）歲，體 質 量 指 數 （BMI） 為 （22.82±4.16） kg/m2，ALT 為（50.23±17.63） U/L，AST 為（53.48±16.73）U/L，TBIL 為（13.18±3.24） μmol/L。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者PSM后一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 CHB診斷符合 2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]：既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽性者。

1.2.2 中醫證候診斷標準 辨證符合《慢性乙型肝炎中醫診療專家共識》[2]濕熱蘊結證和肝郁脾虛證的證候診斷標準：（1）濕熱蘊結證：主癥：身目黃染，黃色鮮明；小便黃赤；口干苦或口臭；舌苔黃膩；次癥：脘悶或納呆，或腹脹；惡心或嘔吐；大便秘結或粘滯不暢；脅肋脹；脈弦滑或滑數；凡具備主癥中的2項加次癥2項，可定為本證。（2）肝郁脾虛證：主癥：脅肋脹痛；情緒抑郁；納差或食后胃脘脹痛；倦怠乏力；次癥：口淡乏味，便溏不爽，噯氣，乳房脹痛或結塊，舌質淡紅，舌苔薄白或薄黃，脈弦緩；凡具備主癥中“脅肋脹痛/情緒抑郁”任一項加“納差或食后胃脘脹滿/倦怠乏力”任一項，可定為本證。全部病例均由兩名副主任醫師以上同時進行辨證分型。

1.3 病例納入及排除標準

1.3.1 納入標準 （1）年齡 18～65 歲之間；（2）肝穿前6個月內血清谷丙轉氨酶（ALT）持續低于2ULN，總膽紅素（TBIL）＜51.3 μmol/L，排除其他原因肝病及其他系統疾病，且無肝硬化失代償腹水及肝癌的臨床表現；（3）肝穿前1周內具備完整肝臟瞬時彈性成像技術（Fibro Touch）檢查、肝功能、乙肝系列（HBsAg、HBeAg）、HBV-DNA 定量檢測；（4） 中醫辨證屬于濕熱蘊結證或肝郁脾虛證。

1.3.2 排除標準 合并有甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或艾滋病病毒感染；合并代謝性或自身免疫性肝病；大量飲酒或非法用藥史；入選前6個月內有抗病毒及抗肝纖維化等用藥史；懷孕或哺乳期婦女；精神病和其他嚴重臟器疾患者；ALT≥2ULN或 TBIL≥51.3 μmol/L。

1.4 檢測方法

1.4.1 肝穿刺檢查 超聲定位引導下局部麻醉浸潤，用16G肝穿刺針獲取肝組織，長度均在1cm以上，標本置40g/L甲醛緩沖固定，常規石蠟包埋、切片、HE及網狀纖維染色，由本院2位副高以上病理科醫師閱片，病理學診斷按纖維化分期（S0-S4），具體標準參照2000年《病毒性肝炎防治方案》病理診斷標準[3]。

1.4.2 肝硬度檢測 瞬時彈性成像檢測儀由中國無錫海斯凱爾公司生產。患者仰臥，雙手置于腦后，探頭涂抹耦合劑后置于右側腋前線至腋中線第7、8、9肋間檢測區域，保持探頭與肋間皮膚呈垂直狀，連續檢測成功至少10次，取每次有效測量結果的中位數為最終結果，以肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）表示，單位為kPa。質控要求：要求四分位間距與中位數的比值小于1/3，且成功率≥60%，結果方為可靠。

1.4.3 血清學指標檢查 收集患者在肝活檢1周內的清晨空腹靜脈血，檢測肝功能、肝炎病毒標志物、HBV-DNA等。肝功能的檢測采用日系Olypmus全自動生化檢測儀，ALT正常范圍0～40U/L；肝炎病毒標志物和HBV-DNA分別采用ELISA法和熒光定量PCR法檢測。

1.5 統計學分析

應用 SPSS 23.0統計軟件和 GraphPad Prism Version 7.00軟件進行統計分析。計數資料用%表示，采用非參檢驗；計量資料用“±s”表示，滿足正態性和方差齊性用t檢驗，否則用非參檢驗Mann-Whitney法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輕型CHB患者不同證型間肝組織纖維化分級比較

116例輕型CHB患者肝組織纖維化分級以S0-2 為主，占 89.7%（104/116），在肝纖維化分級 S0-1、S2、S3、S4，采用 Mann-Whitney 檢驗，濕熱蘊結證患者肝組織纖維化程度明顯重于肝郁脾虛證（P＜0.05），見表2。

表2 濕熱蘊結證和肝郁脾虛證肝纖維化分級比較瓏 [例（%)]

2.2 輕型CHB患者不同證型間LSM值比較

116例輕型CHB患者濕熱蘊結證、肝郁脾虛證的 LSM 值分別為（9.80±2.80） kPa、（8.79±2.50） kPa，兩組間差異有統計學意義（t=2.005，P=0.042）。見圖1。

圖1 濕熱中阻證和肝郁脾虛證兩組間LSM值比較

3 討論

目前關于ALT≤2ULN慢性CHB患者是否需要抗病毒治療及抗病毒治療時機抉擇問題，國內外尚未形成統一認識，中醫的“既病防變”思想及中藥在CHB防治肝纖維化方面具有獨特優勢，運用中醫辨證論治臨床思維及時有效干預，以求最大限度減少、延緩或阻斷肝纖維化進展，而動態監測肝纖維化的發生發展，尋求一種簡單準確的肝纖維化評價指標對于中醫辨證顯得尤其重要。目前評價肝纖維化程度的方法有肝組織活檢、血清學指標及影像學等，肝活檢作為肝纖維化程度評價的金標準，因其存在侵入性、風險性、結果偏差性等局限性，臨床運用難以推廣，無創性肝纖維化評價模型準確性不斷提高，如血清模型APRI、FIB-4等，而肝臟瞬時彈性成像TE技術更具發展潛力[4]，韓國學者指出TE技術在CHB管理中發揮著重要的作用，用于動態監測患者肝纖維化程度及評價抗病毒藥物在改善肝纖維化情況等方面[5]。最近研究顯示，肝臟瞬時彈性成像TE技術Fibro Scan檢測肝臟硬度值在診斷明顯肝纖維化和早期肝硬化具有很高的準確性，甚至優于APRI及FIB-4等，其價值已得到國內外學者普遍認可，臨床運用廣泛[6]。而中醫在辨證論治CHB時，結合TE技術檢測LSM，可客觀、動態評估CHB肝纖維化程度，成為研究的熱點。

肝纖維化證候的基本病機是正虛血瘀，針對CHB病程早期，濕熱疫毒邪氣的致病因素，主要病機為機體脾腎不足，木旺乘脾，健運失司，水濕不化，郁而化熱，濕熱內蘊搏結，阻遏中焦，逆泛肝膽。前期多中心大樣本回顧性分析1 868例CHB患者常見中醫證型為肝郁脾虛證、濕熱蘊結證、肝郁氣滯證、肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、脾腎陽虛證 （42.3%、23.1%、11.9%、5.7%、5.3%、3.4%）[7]，肝郁脾虛證和濕熱蘊結證是CHB患者較常見的兩個證型。以肝組織病理檢測評估肝纖維化程度，本研究回顧性分析116例輕型CHB患者，發現有32.8%的患者肝纖維化分級≥S2，在肝纖維化分級 S0-1、S2、S3、S4，濕熱蘊結證肝纖維化程度較肝郁脾虛證有加重趨勢（P＜0.05）。關于中度 CHB（2ULN≤ALT≤10ULN）中醫證型與肝組織病理學炎癥程度及纖維化程度的關系研究表明，肝郁脾虛證和濕熱蘊結證患者，纖維化發生率較高，濕熱蘊結證患者更易發生肝硬化，需要抗病毒治療[8-9]。

以Fibro Scan為代表的快速、客觀、可操作性強的TE技術檢測LSM在診斷CHB肝纖維化程度，尤其明顯肝纖維化和肝硬化方面，同樣具有較高的準確性，已廣泛運用于臨床[10-11]。另有研究報道慢乙肝肝臟炎癥活動度對LSM值的影響，發現ALT、TBIL水平與LSM值呈正相關，尤其超過2倍正常值上限時，具有顯著影響，因此有學者建議慢乙肝急性發作期患者ALT在2倍正常值以下至少3個月后進行檢測，以確保其準確性[12]。Huang等對263例ALT＜2ULN慢乙肝患者，Fibro Scan檢測LSM值，LSM值診斷 S1、S2、S3，其 AUROC 分別為 0.696、0.911、0.923，其診斷效能較高[13]。本研究發現116例輕度CHB患者 LSM 值為 5.6～18.2kPa，平均為（9.30±2.69） kPa，濕熱蘊結證患者明顯高于肝郁脾虛證（P＜0.05）。

綜上，本研究發現輕度CHB患者有32.8%的患者肝纖維化分級≥S2，病程早期濕熱蘊結證較肝郁脾虛證其肝纖維化程度有加重趨勢，需要啟動抗病毒治療，及時運用中醫辨治抗肝纖維化，力求及早延緩、阻斷纖維化進展。今后研究應采用前瞻性研究，并擴大樣本量，在診斷肝纖維化時聯合多種模型如APRI、FIB-4等以提高其診斷效能[14-15]，以更好地評價中醫辨證論治CHB抗肝纖維化的療效。

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The Comparison of Liver Tissue Fibrosis Degree and Liver Stiffness Measurement in Mild CHB Patients with Damp-Heat Accumulation Syndrome and Liver Stagnation and Spleen Deficiency Syndrome

PENG Jie1,SONG Zhengfu2,CHEN Bin1*,CHEN Xiangjun2
(1.Department of Liver Disease,the First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China;2.Graduate School,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China)

ObjectiveTo compare the difference of liver tissue fibrosis degree and liver stiffness measurement value in mild chronic hepatitis B (CHB)patients with damp-heat accumulation syndrome and liver stagnation and spleen deficiency syndrome.MethodsThe cilnical data of 161mild CHB patients were retrospective analysised.Based on TCM syndrome types differentiation,the invalids were divided into damp-heat accumulation syndromes (DAS)group and liver stagnation and spleen deficiency syndrome (LSS)group.The differences of liver tissue fibrosis stage and liver stiffness measurement value were analyzed by applying propensity score matching(PSM)method(1∶1).Results(1)After PSM,116mild CHB patients were divided into DAS group and LSS group,58cases in each group.The clinical demographic characteristics were not statistically significant (P＞0.05). (2)The liver tissue fibrosis stage of 89.66% (104/116)mild CHB patients was S0-2,liver tissue fibrosis of DAS was significantly higher than that of LSS (P＜0.05). (3)The liver stiffness measurement value of DAS group was significantly higher than that of LSS group (P＜0.05).ConclusionIn the eraly course of mild CHB,the liver fibrosis degree of DAS was seriouser than LSS.Startting antiretroviral treatment in mild CHB patients,the operation of TCM syndrome differentiation should be timely applied to block the progression of liver fibrosis as early as possible.

chronic hepatitis B;liver fibrosis;liver stiffness measurement value;damp-heat accumulation syndrome;liver stagnation and spleen deficiency syndrome

本文引用：彭 杰，宋征福，陳 斌，陳祥軍.輕型慢性乙型肝炎濕熱蘊結證與肝郁脾虛證肝組織纖維化分級及肝臟硬度值的比較[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（10）：1124-1127.

R256.4；R575.1

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2017.010.020

2016-12-26

彭 杰，男，主治醫師，研究方向：中西醫結合防治肝病的臨床與基礎研究。

*陳 斌，男，教授，主任醫師，博士研究生導師，E-mail:chenbin0410@126.com。

（本文編輯 馬 薇）