心腦血管疾病與同型半胱氨酸臨床干預關系的Meta分析

馬芳芳，馮彥成，杜鵬男，白東輝，劉寶如，陳彩霞，李 琛

(1.河北醫科大學公共衛生學院2013級衛生檢驗與檢疫學專業，河北 石家莊 050017；2.河北醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，河北 石家莊 050017；3.河北醫科大學第二醫院神經外科, 河北 石家莊 050000)

·論著·

心腦血管疾病與同型半胱氨酸臨床干預關系的Meta分析

馬芳芳1，馮彥成2，杜鵬男1，白東輝1，劉寶如1，陳彩霞1，李 琛3*

(1.河北醫科大學公共衛生學院2013級衛生檢驗與檢疫學專業，河北 石家莊 050017；2.河北醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學教研室，河北 石家莊 050017；3.河北醫科大學第二醫院神經外科, 河北 石家莊 050000)

目的評價臨床干預降低心腦血管疾病患者或伴高血漿同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)人群的HCY水平對預防心腦血管疾病的作用。方法以“心腦血管疾病”、“同型半胱氨酸”、“干預”、“cardiovascular disease”、“homocysteine” 、“HCY”等為檢索詞，檢索CNKI、CBM、Pubmed、OVID等數據庫，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果共納入15篇隨機對照試驗(共45 611例)。試驗組與對照組之間心腦血管疾病發生、卒中再發差異均有統計學意義。各亞組心腦血管疾病(0

心血管疾病；腦血管疾病； Meta分析

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.004

心腦血管疾病是一種高發生率、高致殘率、高致死率的慢性疾病，并且誘發因素復雜[1-3]。2016年中國心血管病報告顯示，心血管疾病現患人數約為2.9億，且其病死率高于腫瘤和其他疾病，居于首位[4]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種含巰基的氨基酸[5]，當機體B族維生素特別是葉酸缺乏時，HCY水平升高超出正常范圍對機體產生多種毒性[6-8]。近幾年來，對于臨床干預降低HCY是否可以作為心腦血管疾病的二級預防措施存在著較大爭議[9-11]。本研究采用循證醫學系統評價的方法對降低血漿HCY水平的作用進行匯總分析，旨在進一步探討干預HCY的臨床前景。

1 資 料 與 方 法

1.1 資料 已公開發表的有關HCY與心腦血管疾病發病、復發關系的研究文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略 通過計算機檢索中國期刊網全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、Pubmed、OVID等數據庫。中文檢索詞包括同型半胱氨酸、心腦血管疾病、卒中、高血壓、心肌梗死、干預等。英文檢索詞包括HCY、homocysteine、cardiovascular and cerebrovascular disease、stroke、hypertension、myocardial infarction、intervention等。并同時進行手工檢索和文獻追朔。

1.2.2 納入標準 ①研究設計：為國內外發表的關于降低HCY與心腦血管事件關系的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。②納入人群：均為經臨床診斷患有心腦血管疾病(高血壓﹑腦卒中﹑冠心病或心肌梗死等)的患者或是高HCY 的高危人群，且未經過其他措施治療。③干預措施：試驗組為經維生素B12、葉酸或其他物質干預降低機體HCY水平；對照組為安慰劑治療﹑常規治療或不給予任何干預。④納入指標：試驗組和對照組的效應指標為比值比(odds ratio，OR)、95%置信區間(95% confidence interval,95%CI)等指標；每組研究對象的樣本數。⑤結局指標：心腦血管疾病事件的發病率、病死率、復發率等。

1.2.3 排除標準 ①重復發表的文獻。②RCT質量評估Jadad評分低(評分≤2分)的文獻。③未提供論文發表年份、作者等信息以及無明確研究樣本量的文獻。④綜述、論壇、論著等。

1.2.4 文獻篩選和資料提取 通過閱讀標題和摘要進行初篩，排除不相關的、重復發表的、綜述類等文章。然后進一步精讀，通過閱讀全文排除不符合納入標準的文獻，篩選出符合的文獻。對信息不全面的文獻盡可能與作者聯系，獲取相關資料。按照預先設計好的信息資料表格提取文獻資料、數據。提取的信息包括：基本信息如第一作者、平均年齡、患病情況、干預時間、治療方案結局指標等；文獻評價質量表；計算效應值有關的數據，包括心腦血管疾病發生、卒中兩方面。

1.3 文獻質量評價 對最終納入的隨機對照試驗，由兩位評價者獨立進行資料提取和方法學質量評估，在完成之后進行交叉核對，如有分歧由第三位研究人員協助共同解決。納入的各研究采用Jadad質量評分標準進行評估。評價項目包括：受試者分組是否真正隨機及隨機化方法是否恰當；是否使用了盲法；是否描述失訪與退出及原因。最終根據各文獻對研究的隨機化方法、盲法、失訪與退出的描述是否恰當進行評分(0～5分)，由質量評分分為高質量(3～5分)和低質量(≤2分)2個等級。

1.4 統計學方法 應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。臨床上降低血漿HCY水平效應分析的統計量采用OR和95%CI。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，當組內各研究間無異質性時(P>0.10，I2≤25%)，應用固定效應模型進行Meta分析；當組內各研究間存在異質性時(P≤0.10，25%

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

2.1.1 文獻篩選過程 通過制定的檢索策略，共檢索292篇文獻，依照納入和排除標準進行篩選，最終共納入15篇文獻[12-26]。

2.1.2 納入研究的基本情況 所納入的15篇文獻中，有7篇是國內研究的文獻，7篇是國外研究的文獻，有1篇是國內研究的文獻發表在國外雜志上。各研究人群平均年齡均在48歲以上，納入研究前均患有不同程度的心腦血管疾病，包括心腦血管疾病伴高HCY、腦卒中、心肌梗死、高血壓、主動脈或冠狀動脈狹窄。其中有15項研究涉及心腦血管疾病發生，10項研究涉及卒中再發。各研究樣本量最小100例，最大20 702例，臨床干預隨訪時間最少2個月，最多60個月。研究中試驗組葉酸+維生素B6+維生素B12復合治療的有8個，葉酸+維生素B12治療的有2個，常規治療+葉酸治療的有4個，葉酸+甲鈷胺有2個，還有1個依那普利+葉酸治療。對照組中10個為安慰劑對照，5個為常規治療對照，1個為維生素治療+煙酰胺+泛酸鈣對照，1個為依那普利對照。納入的15篇文獻均描述了HCY的基線水平并具有可比性。

2.1.3 納入文獻的質量評價 研究均為隨機對照試驗，采用Jadad質量評分標準進行評估，所納入的文獻均為評分質量高的文獻研究，見表1。

表1 文獻的Jadad質量評分Table 1 The Jadad quality score of the literature

2.2 Meta分析結果

2.2.1 心腦血管疾病發生 共有15項研究涉及干預HCY對心腦血管事件發生的影響。這些研究包括45 611例研究對象，其中試驗組22 818例，對照組22 793例。經Meta分析，各研究間的異質性過大(P<0.001,I2=73%)，漏斗圖形明顯不對稱，表明偏倚可能存在，不可進行合并，應行亞組分析。見圖1。

尋找異質性來源，根據臨床干預時間分為不同的亞組。

圖1心腦血管疾病發生的Meta分析結果
Figure1Meta-analysisofcardiovascularandcerebrovasculardiseases

心腦血管疾病事件干預時間0

圖2干預時間0Figure2Theinterventiontimeof0

心腦血管疾病事件干預時間24

圖3干預時間24Figure3Theinterventiontime24

心腦血管疾病事件干預時間48

圖4干預時間48Figure4Theinterventiontime48

表2 心腦血管疾病發生各亞組Meta分析結果Table 2 Results of Meta analysis in each subgroup of cardiovascular and cerebrovascular diseases

2.2.2卒中的復發 共有10例研究，比較了各研究間干預HCY對腦卒中的影響。這些研究中包括38824例研究對象，其中試驗組19411例，對照組19413例。各研究間異質性過大(P=0.001，I2=67%)，故進行亞組分析。漏斗圖形明顯不對稱，表明偏倚可能存在，Nfs0.05為177,受發表偏倚的影響較小。見圖5。

尋找異質性來源，根據試驗組和對照組治療方案的不同分為不同的亞組。

圖5心腦血管疾病發生的Meta分析結果
Figure5Meta-analysisofcardiovascularandcerebrovasculardiseases

方案一：試驗組為葉酸+維生素B12+維生素B6，對照組為安慰劑，共有5個研究，比較了該亞組內各研究間干預HCY對卒中的影響,各研究間有輕度異質性(P=0.120,I2=45%)，用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明試驗組與對照組之間腦卒中的差異有統計學意義[OR=0.780,95%CI=0.620～0.990]。該亞組的Nfs0.05為33,受發表偏倚的影響較大。見圖6，表3。

圖6卒中發生的亞組分析結果
Figure6Thesubgroupanalysisofstroke

方案二：試驗組為常規治療+葉酸，對照組為常規治療，共有4個研究，各研究間無統計學差異性(P=1.000,I2=0%)，用固定模型進行Meta分析。結果表明試驗組與對照組之間腦卒中的差異有統計學意義[OR=0.320,95%CI=0.210～0.480]。該亞組的Nfs0.05為22,受發表偏倚的影響較大。見圖7，表3。

圖7卒中發生的亞組分析結果
Figure7Thesubgroupanalysisofstroke

表3 卒中復發各亞組Meta分析結果Table 3 Results of Meta analysis in each subgroup of stroke recurrence

3 討 論

以往研究文獻表明，血漿HCY升高可以引起內皮細胞受損、血管平滑肌細胞增殖、脂質過氧化和血液凝固性增高，從而誘發心腦血管疾病的發生和加重心腦血管疾病的發展[27-30]。本研究通過對大量國內、外文獻篩選，得到高質量文獻并進行Meta分析和亞組分析發現，在治療過程中干預HCY水平有助于降低心腦血管疾病事件的發生及卒中的復發。

3.1本研究的局限性 首先，本研究納入的15篇國內外文獻中，8篇英文文獻，7篇中文文獻，其中一篇英文文獻研究地點為國內，缺乏灰色文獻(未公開發表的文獻、政府研究報告及其他非傳統文獻來源的證據)的納入，可能產生發表偏倚。其次，部分文獻干預時間交代不明確，本研究選用文獻中多篇未明確交代其研究的時間為干預時間還是隨訪時間，故本研究將納入文獻中的干預時間或隨訪時間均作為各研究的干預時間。而據研究表明，干預時間長短與藥物在機體內產生的效應具有一定的劑量—反應關系。此方面基本信息的偏差可能是造成心腦血管疾病發生、卒中這兩組研究異質性太大的主要因素。再者就是分析方法產生一定的偏倚，本研究多采用隨機效應模型，此方法在合并效應時增大了小樣本資料的權重，而對于各個原始研究的分析可以發現：得出肯定結論的文獻多為小樣本資料，得到否定結論的文獻多為大樣本資料，即肯定的結論權重被放大，并且小樣本肯定結論的資料多來源于國內研究。以上幾方面的偏倚可能是影響本研究探討臨床干預HCY水平與心腦血管疾病發生之間關系的重要因素。

3.2對研究結果的解釋

3.2.1心腦血管疾病干預時間 在探討臨床干預HCY與心腦血管疾病發生之間的關系時，存在較大的異質性，按其異質性來源干預時間進行亞組分析。Meta分析表明，在干預時間為0

3.2.2心腦血管疾病干預措施 多篇文獻表明，不同的干預措施對于HCY的療效有較大差異，而現在國內各醫療機構對于是否干預HCY及干預措施有較大的差異。本Meta分析在研究臨床干預HCY和卒中的關系時，異質性較大，按其異質性來源治療方案進行亞組分析：①試驗組治療方案為葉酸+維生素B12+維生素B6，對照組為安慰劑；②試驗組治療方案為常規治療+葉酸，對照組為常規治療。2種治療方案對于防治卒中發生的差異均有統計學意義，建議臨床根據實際情況采取合適的治療方案，將干預HCY作為防治卒中的一種輔助手段。

綜上所述，本研究通過對納入文獻的綜合分析，得出以下結論：①建議將干預HCY作為心腦血管疾病患者的輔助治療手段，并推薦臨床將干預降低HCY水平作為心腦血管疾病的二級預防措施；②干預時間與治療方案對心腦血管疾病影響較大，建議在干預HCY時合理控制干預時間，即選擇0

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Therelationshipbetweencardiovascularandcerebrovasculardiseasesandtheclinicalinterventionofhomocysteine:aMeta-analysis

MA Fang-fang1, FENG Yan-cheng2, DU Peng-nan1, BAI Dong-hui1, LIU Bao-ru1, CHEN cai-xia1,LI Chen2*

(1.2013GradeHealthInspectionandQuarantineSpecialty,SchoolofPublicHealth,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.DepartmentofEpidemiologyandStatistics,SchoolofPublicHealth,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 3.DepartmentofNeurosurgery，theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

ObjectiveTo evaluate the effect of clinical intervention on reducing homocysteine (HCY) levels in patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases or with high HCY, and to prevent cardiovascular and cerebrovascular diseases.MethodsCNKI, CBM, Pubmed, OVID and other databases were retrieved by “heart and cerebrovascular disease”, “homocysteine”, “HCY”, “intervention”, “cardiovascular disease” and “homocysteine”. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis.ResultsA total of 15 randomized controlled trials(45 611 patients) were included. According to the results of Meta-analysis, the difference of cardiovascular and cerebrovascular disease or stroke between the experimental and the control group was statistically significant. For the occurrence of cardiovascular and cerebrovascular disease (0

cardiovascular diseases； cerebrovascular disease； Meta-analysis

2017-05-24；

2017-09-13

河北醫科大學“大學生創新性實驗計劃”項目(USIP2016174)；河北省醫學科學研究重點課題(1120140146)

馬芳芳(1993-)，女，河北邯鄲人，河北醫科大學公共衛生學院衛生檢驗與檢疫學專業本科生，從事衛生檢驗與檢疫學研究。

*通訊作者。E-mail：87582432@qq.com

R54；743

A

1007-3205(2017)11-1253-07

(本文編輯：劉斯靜)