抗病毒治療停藥后乙型肝炎復發(fā)與血清HBV DNA水平的相關性分析

何龍芳

廣東省信宜市人民醫(yī)院感染科，廣東信宜 525300

抗病毒治療停藥后乙型肝炎復發(fā)與血清HBV DNA水平的相關性分析

何龍芳

廣東省信宜市人民醫(yī)院感染科，廣東信宜 525300

目的 探討乙型肝炎患者在接受抗病毒治療停藥后，乙型肝炎的復發(fā)情況與患者血清的HBV DNA水平的相關性。方法 回顧性分析我院150例接受抗病毒治療后達到停藥標準的慢性乙型肝炎患者，其中乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性90例，HBeAg陰性60例，其中接受阿德福韋酯治療51例（ADV組），接受恩替卡韋治療36例（ETV組），接受拉米夫定治療63例（LAM組），收集患者治療前及治療1個月后的血清HBV DNA水平，比較停藥48周后各組HBV DNA轉(zhuǎn)陽情況，對比患者治療停藥后復發(fā)情況。 結(jié)果 LAM組﹑ADV組和ETV組患者在停藥48周時血清HBV DNA轉(zhuǎn)陽率比較差異無統(tǒng)計學意義。當患者HBeAg為陽性和陰性時，治療前的HBV DNA水平越高，停藥后復發(fā)率也越高。治療1個月后，HBV DNA 水平越低，停藥后復發(fā)率也越低。 結(jié)論 慢性乙型肝炎患者的復發(fā)率與服用抗病毒藥物治療之前的血清HBV DNA水平﹑治療1個月后的HBV DNA水平和血清中HBV DNA的水平下降幅度存在著相關性。

抗病毒治療；乙型肝炎；復發(fā)；HBV DNA水平

乙型肝炎病毒（HBV）感染嚴重危害著人類的健康，我國乙肝病毒攜帶者和乙型肝炎者人數(shù)眾多，已成為危害公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題[1]。據(jù)文獻報道，目前乙型肝炎的治療手段主要是通過核苷（酸）類藥物（NAs）進行抗病毒治療。NAs的使用推動了慢性乙型肝炎（CHB）的治療，能夠有效地抑制病毒復制，但在停藥后疾病復發(fā)率較高，日益成為了臨床研究的難點和熱點[2]。本研究回顧性分析了慢性乙型肝炎患者在抗病毒治療停藥后，血清HBV DNA水平與乙型肝炎復發(fā)的相關性，現(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2016年12月我院住院及門診的第一次接受NAs治療達到停藥標準的慢性乙型肝炎患者150例，平均年齡（41.2±11.8）歲，其中男81例（54.0%），女69例（46.0%）。所有研究病例的診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[3]的診斷標準，且符合NAs抗病毒治療指征。停藥標準[3]：乙型肝炎e抗原（HBeAg）陰性患者血清 HBV DNA水平低于檢測下限﹑丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）恢復正常之后再繼續(xù)鞏固治療超過1年半，且總療程超過2年半； HBeAg陽性患者的血清HBV DNA水平低于檢測下限﹑ALT恢復正常﹑HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換后再鞏固治療至少1年，總療程超過2年。

在150例CHB患者中，HBeAg陽性90例，HBeAg陰性60例。接受阿德福韋酯（ADV）治療者51例（ADV組），接受恩替卡韋（ETV）治療者36例（ETV組），接受拉米夫定（LAM）治療者63例（LAM組）。三組在年齡﹑性別及病程上比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），三組具有可比性。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 觀察指標

比較患者治療前及治療1個月后血清的HBV DNA 水平，計算HBV DNA較基線下降水平幅度。血清HBV DNA 的檢測，通過使用上海宏石PCR定量檢測儀，采用湖南正湘生物有限公司乙肝病毒檢測試劑來檢測患者治療前及治療1個月后血清HBV DNA水平，最低檢出限為5.0×102copies/mL。比較各組HBV DNA轉(zhuǎn)陽情況，對比患者治療后復發(fā)情況，復發(fā)判定標準如下：（1）已陰轉(zhuǎn)的 HBeAg又復轉(zhuǎn)為陽性；（2）檢測線以下的HBV DNA再次復現(xiàn)增高；（3）已經(jīng)下降至正常水平的 AST﹑ALT又再次升高。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS17.0進行統(tǒng)計分析，用χ2檢驗對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，P＜0.05時為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組HBV DNA轉(zhuǎn)為陽性的情況比較

在150例服用NAs藥物治療且達到了目前規(guī)定停藥標準的CHB患者中，血清HBV DNA的轉(zhuǎn)陽率隨著停藥時間的延長而升高，患者在停藥48周后，有 79例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陽（52.7%，79/150）。在HBeAg（+）的患者中，有48例患者HBV DNA轉(zhuǎn)陽，復發(fā)率為53.9%，在HBeAg（-）患者HBV DNA轉(zhuǎn)陽31例，復發(fā)率為50.8%。HBeAg陽性與陰性患者在停藥48周時血清HBV DNA復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.103，P=0.562）。ADV組（26/51，51.0%）﹑ETV 組（20/36，55.6%）和 LAM 組（33/63，52.4%），三組患者在停藥48周時血清HBV DNA復發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 HBeAg陽性患者接受抗病毒治療之前不同血清HBV DNA 水平的復發(fā)情況比較

HBeAg（ + ） 時，治 療 前 HBV DNA 水 平 ＞107copies/mL者停藥后復發(fā)率最高（56%），高于106～ 107copies/mL 水 平 者（χ2=4.298，P=0.038），也 明 顯 高 于 ＜ 106copies/mL者（χ2= 11.159，P=0.001），差異均有統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 治療前不同血清HBV DNA水平的HBeAg（+）患者復發(fā)情況

2.3 治療1個月不同血清HBV DNA水平的HBeAg陽性患者復發(fā)情況比較

HBeAg（+）時，抗病毒治療1個月后，當HBV DNA水平＜103copies/mL段時，復發(fā)率較低，為14.3%。HBV DNA水平較基線下降幅度≥3 lgcopies/mL時的復發(fā)率為25.0%，和較基線水平下降幅度為2lgcopies/mL時的復發(fā)率28.0%比較，二者復發(fā)率比較接近；但兩者復發(fā)率都明顯低于較基線水平下降幅度為1lgcopies/mL時的56.5%（ 25.0% vs. 56.5%，χ2= 5.964，P = 0.014；28.0% vs. 56.5%，χ2=5.054，P=0.024）。見表 4。

表4 治療1個月不同血清HBV DNA水平的HBeAg陽性患者復發(fā)情況

2.4 治療前不同血清HBV DNA水平的HBeAg陰性患者復發(fā)情況

治療前，如果HBV DNA水平＞107copies/ mL，HBeAg陰性患者的停藥后復發(fā)率最高（33%），高于106～ 107copies/mL 水平者（χ2= 2.021，P= 0.045），更明顯高于＜106copies/mL水平者（χ2= 4.564，P=0.032 ），差異均有統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 HBeAg（-）治療之前不同血清HBV DNA水平的復發(fā)情況

2.5 治療1個月不同血清HBV DNA水平的HBeAg陰性患者復發(fā)情況

HBeAg（-）時，治療1個月后，HBV DNA水平＜103copies/mL時，復發(fā)率較低。HBV DNA 水平較基線下降幅度≥3lgcopies/mL和較基線下降幅度為2lgcopies/mL的患者兩者復發(fā)率接近；但兩者的復發(fā)率均明顯低于較基線水平下降幅度為1lgcopies/mL的患者（7.7% vs. 58.3%，χ2= 4.897，P =0.026；8.3% vs. 58.3%，χ2=4.266，P=0.038） 。見表6。

表6 治療1個月后不同血清HBV DNA水平的HBeAg陰性患者復發(fā)情況

3 討論

通過學者多年的研究，發(fā)現(xiàn)患者免疫力與乙型肝炎的發(fā)病密切相關，免疫力較差的患者更容易發(fā)展為慢性乙型肝炎。而慢性乙型肝炎患者抗病毒治療停藥后容易復發(fā)，直接影響慢性乙肝患者的療效及預后情況?；颊叩哪挲g﹑用藥的種類﹑療程長短等是影響乙型肝炎患者治療停藥后復發(fā)的主要因素；患者在服用抗病毒藥物治療之前的HBeAg的情況及患者血清的HBV DNA水平的高低，也和慢性乙型肝炎藥物治療停藥后復發(fā)存在著一定的關系[4-8]。

目前，HBV的抗病毒治療藥物主要包括兩種，一種是注射用的干擾素制劑，另一種是口服NAs。NAs通過抑制病毒的復制來降低機體內(nèi)病毒的水平。因為NAs是口服藥，與注射用干擾素相比較，使用起來更加方便并且安全，更適合患者長期使用。目前在我國應用較多的藥物是口服NAs藥物有阿德福韋酯（ADV）﹑拉米夫定（LAM）﹑恩替卡韋（ETV）等[9-11]。隨著核苷類藥物在臨床上的使用越來越廣泛，發(fā)現(xiàn)越來越多的問題需要探究及解決，例如停藥后復發(fā)問題就是臨床較為關注的焦點。本次研究收集了150例接受NAs治療并且達到停藥標準的慢性乙型肝炎患者，觀察患者的HBV DNA水平和復發(fā)情況，盡管接受三種不同NAs治療的患者的血清HBV DNA轉(zhuǎn)陽率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但隨著停藥時間的延長，患者的復發(fā)率逐漸上升。

本研究顯示，HBeAg陽性時，治療前HBV DNA水平＞107copyies/mL的患者停藥后復發(fā)率最高，106～107copies/mL的患者復發(fā)率次之，＜106copies/mL的最低。治療1個月后，HBV DNA水平＜103copies/mL 復發(fā)率最低，較基線水平下降幅度為1 lgcopies/mL 的患者復發(fā)率最高。如果治療前HBV DNA水平＞107copies/mL，HBeAg陰性患者停藥復發(fā)率最高，＜106copies/mL 者最低。經(jīng)過1個月的抗病毒藥物治療后，HBV DNA水平低于103copies/mL的患者復發(fā)率最低。其中，較基線水平下降幅度為1lgcopies/mL的患者復發(fā)率最高。進一步表明了患者治療前的HBV DNA水平的高低﹑治療1個月時患者HBV DNA水平及血清HBV DNA水平的下降幅度和慢性乙型肝炎停止服藥后復發(fā)率關系密切[12]。

慢性乙型肝炎患者需要長期抗病毒治療，這一點在醫(yī)學界已經(jīng)達成廣泛的共識。而停止NAs治療后復發(fā)率的高低與患者治療前及治療早期以及停止NAs治療時血清HBV DNA水平密切相關[13-15]。

[1] 莊輝.我國乙型肝炎防治現(xiàn)狀及目標[J].中華內(nèi)科雜志，2008，47（10）：793-795.

[2] 王宇明.慢性乙型肝炎抗病毒治療的停藥問題[J].中華臨床感染病雜志， 2010， 3（2）： 68-72.

[3] 中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[4] 陳立，李孝樓，甘巧蓉，等.核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎停藥復發(fā)患者的臨床特點及其影響因素.中華肝臟病雜志，2013，21（11）：825-828.

[5] 王亞東，趙彩彥，王瑋，等.干擾素 α 與阿德福韋酯不同聯(lián)合方法治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎的療效[J].中華傳染病雜志，2011，29（7） ：418-423.

[6] 曲偉，孫麗瑩，朱志軍，等. 肝移植術后乙型肝炎復發(fā)患者的預后分析 [J].中華肝臟病雜志， 2012，20（1） ：10-13.

[7] 李敏如，易述紅，蔡常潔，等.肝移植術后原發(fā)性肝癌復發(fā)與乙型肝炎病毒再感染的關系[J]. 中華肝臟病雜志，2011， 19（ 4） ：271-274.

[8] 董菁，董曉雯，張?zhí)K華，等. 乙型肝炎病毒基因型﹑基礎核心啟動 子和 C 區(qū)變異與干擾素療效的觀察[J]. 中華傳染病雜志， 2011， 29（ 1） ：21-25.

[9] 余建國.阿德福韋酯聯(lián)合胸腺肽治療慢性乙型肝炎療效觀察[J].國際消化病雜志，2012，32（1）：59-60.

[10] 賀露露，陳飛.阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療乙型肝炎肝硬化患者血清細胞因子水平的變化[J].實用肝臟病雜志，2017，20（2）：234-235.

[11] 郭立杰，王艷，王敏，等.國產(chǎn)恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者早期抗病毒療效觀察[J].實用肝臟病雜志，2017，20（2）： 226-227.

[12] 王亞莉，穆仁懋，雷秉鈞，等.拉米夫定抗病毒治療前HBV－DNA荷量及早期應答反應與復發(fā)[J].寄生蟲病與感染性疾病， 2008， 6（1） ：32-33.

[13] 馬靜，王娟，隋景玉，等.HBVDNA及HBeAg定量在乙型肝炎 患者抗病毒治療方案選擇中的指導作用[J].中國醫(yī)師進修雜志，2008，31（6）：17-19.

[14] 亞太肝病學會慢性乙型肝炎治療共識工作組.亞太地區(qū)慢性乙型肝炎治療共識（2012最新版）[J].臨床肝膽病雜志，2012，28（8）：1-21.

[15] 侯金林，樊蓉，孫劍.持之以恒重視慢性乙型病毒性肝炎臨床研究 [J].中華肝臟病雜志，2013，21（3）：161-163.

Correlation analysis of hepatitis B recurrence and serum HBV DNA levels after antiviral therapy

HE Longfang
Department of Infectious Diseases, Xinyi People's Hospital of Guangdong Province, Guangdong, Xinyi 525300, China

Objective To investigate the correlation between the recurrence of hepatitis B and the serum levels of HBV DNA in patients with hepatitis B after antiviral therapy. Methods 150 patients with chronic hepatitis B who reached the standard of discontinuation after antiviral treatment were retrospectively analyzed. Among them,hepatitis B e antigen (HBeAg) was positive in 90 cases, HBeAg negative in 60 cases. Among them, 51 patients were treated with adefovir dipivoxil (group ADV), 36 patients

entecavir treatment (group ETV), and 63 patients received lamivudine treatment (group LAM). The serum levels of HBV DNA were collected before and 1 months after treatment, and the HBV DNA seroconversion in each group after 48 weeks were compared,and the recurrence after treatment was compared. Results There was no significant difference in serum HBV DNA seroconversion rates between group LAM, group ADV and group ETV at 48 weeks after withdrawal. When the patient was HBeAg positive and negative, the higher the level of HBV DNA before treatment, the higher the recurrence rate after discontinuation. After 1 months of treatment, the lower the level of HBV DNA, the lower the recurrence rate after discontinuation of the drug. Conclusion The recurrence rate of patients with chronic hepatitis B is related to the level of serum HBV DNA before taking antiviral drugs, the level of HBV DNA after 1 months of treatment, and the decline range of serum HBV DNA levels.

Antiviral treatment; Hepatitis B; Recurrence; HBV DNA levels

R512.62

A < class="emphasis_bold"> [文章編號]]

] 2095-0616（2017）21-251-04

2017-07-19）