長鏈非編碼RNA Linc00152與惡性腫瘤發生、發展關系的研究進展

張滕，劉芳騰，郭武華，周為民

(南昌大學第二附屬醫院，南昌330006)

長鏈非編碼RNA Linc00152與惡性腫瘤發生、發展關系的研究進展

張滕，劉芳騰，郭武華，周為民

(南昌大學第二附屬醫院，南昌330006)

Linc00152屬于長鏈非編碼RNA的一種，是一類長度為828個核苷酸、無編碼功能的RNA分子。Linc00152在人類多種腫瘤組織尤其是消化系統惡性腫瘤組織中異常表達，其通過影響腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲及轉移等參與腫瘤的發生、發展。近年隨著研究的不斷深入發現，Linc00152可用于腫瘤診斷、靶向治療及預后評估等，有望成為新型腫瘤分子生物學標志物。

惡性腫瘤；長鏈非編碼RNA；Linc00152

長鏈非編碼RNA(LncRNA)是一類長度大于200個核苷酸的RNA分子，因其不直接編碼蛋白，起初被認為是轉錄產物的“噪聲”[1]。隨著研究的深入發現，LncRNA雖然不直接參與蛋白質的編碼，但可通過基因印記、染色質修飾、轉錄激活與干擾、核內運輸等多種方式，在表觀遺傳學、轉錄及轉錄后等多個層面調控細胞生長發育相關的靶基因表達[2]。LncRNA表達異常與包括腫瘤在內的多種疾病聯系密切。Linc00152屬于LncRNA的一種，可在多種腫瘤組織尤其是消化系統惡性腫瘤組織中表達失控，與腫瘤發生、發展及轉移等高度相關[3,4]。本研究對Linc00152與惡性腫瘤發生、發展關系的研究進展作一綜述。

1 Linc00152概述

根據LncRNA與鄰近蛋白編碼基因的位置和親和性可將其分為5類[5]，即正義LncRNA、反義LncRNA、雙向LncRNA、基因內LncRNA、基因間LncRNA(LincRNA)。LincRNA是LncRNA的主要成員之一，參與細胞周期調控、免疫監視、胚胎干細胞多能性分化等多種生物學過程[6]。目前在人類基因組中已發現3 300多種LincRNA，Linc00152為其中一種，其基因位于染色體2p11.2，由2個具有編碼功能基因間的區域轉錄，是一類長度為828個核苷酸的非編碼RNA。研究顯示，Linc00152主要作為分子指示劑調控下游基因轉錄，其涉及的細胞信號通路有表皮生長因子受體(EGFR)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)等，調控相關靶基因表達；可通過募集組蛋白賴氨酸甲基轉移酶(EZH2)介導組蛋白H3氨基末端第27位賴氨酸發生甲基化修飾，進而在表觀遺傳學水平調控基因表達；還可作為競爭性內源RNA(ceRNA)，與微小RNA(miRNA)競爭性結合，調節編碼基因蛋白質水平，參與調控細胞的生物學行為。目前關于Linc00152的研究尚處于起步階段，只有小部分功能被確認，其參與眾多腫瘤的具體分子機制尚不明確。

2 Linc00152與人類腫瘤的關系

近年來，Linc00152已成為腫瘤領域的研究熱點，其在胃癌、肝癌、結腸癌、腎透明細胞癌、肺癌等多種腫瘤組織中異常表達，參與腫瘤的發生、發展。

2.1 Linc00152與消化系統腫瘤

2.1.1 Linc00152與胃癌 Cao等[7]經基因芯片分析88例份胃癌組織及其配對的癌旁正常組織LncRNA差異表達譜，檢測出80種差異表達的LncRNA，其中Linc00152表達上調尤為顯著。隨后有學者通過qRT- PCR法證實，胃癌細胞中Linc00152過表達，且其表達水平與腫瘤細胞的侵襲力呈正相關；采用小干擾RNA技術沉默Linc00152表達后，胃癌細胞生長減慢、周期停滯、凋亡增加、侵襲和轉移能力均下降；在患者胃液中亦發現Linc00152表達上調；提示Linc00152參與胃癌的發生、發展，可作為胃癌早期篩查的指標[8,9]。Zhou等[10]在大量胃癌組織樣本中檢測證實Linc00152高表達，其表達量與腫瘤體積有關；在探討Linc00152與胃癌發生機制關系時發現，Linc00152可特異性識別表皮生長因子受體蛋白(EGFR)結合位點，進而激活PI3K/AKT信號通路，促進胃癌細胞增殖。p15、p21是調控細胞周期的重要抑癌因子，Linc00152可下調p15、p21蛋白表達，導致細胞周期失控[11]。可見，Linc00152可通過調控細胞增殖和細胞周期相關信號通路，參與胃癌的發生、發展過程。最新研究發現，Linc00152過表達可增加幽門螺旋桿菌感染患者發生癌變的風險，進一步提示Linc00152與胃癌的發生密切相關[12]。以上研究結果提示，Linc00152參與胃癌細胞的增殖、凋亡、侵襲及轉移等生物學過程，并極有可能作為胃癌的特異性診斷、治療及療效評估的分子生物學標志物。

2.1.2 Linc00152與肝癌 目前，診斷肝癌最常用的腫瘤標志物是甲胎蛋白(AFP)，但其靈敏度較低，對于早期肝癌檢出率較低。Li等[3]在肝癌患者外周血中檢測到表達增高的Linc00152，且其表達水平與腫瘤大小、分化程度、莢膜侵襲性及TNM分期關系密切，提示Linc00152參與肝癌的發生、發展。此外，血液中Linc00152與AFP兩種標志物聯合檢測可提高早期肝癌檢出率。Ji等[13]報道，肝癌組織和細胞系中均檢測到Linc00152過表達，其表達量與腫瘤大小、埃德蒙森病理分級等有關，但對于腫瘤細胞侵襲和凋亡影響不大。經功能獲得型及缺失型模型分析表明，在體內外實驗中過表達的Linc00152均可促進肝癌細胞增殖和小鼠移植瘤生長；其作用機制可能與上皮細胞黏附分子啟動子相互作用后激活mTOR信號通路有關。上述研究結果提示，Linc00152是調節肝癌進展的重要因子，在肝癌的診斷及治療中均具有潛在的臨床應用價值。

2.1.3 Linc00152與結腸癌 在結腸癌組織中Linc00152表達量高于正常組織，且其高表達與臨床分期及淋巴結轉移呈正相關[14]。功能試驗發現，Linc00152能促進細胞增殖，并與化療藥物抵抗性有關，作用機制可能是Linc00152作為競爭ceRNA與miR- 193a- 3p結合，上調人表皮生長因子受體4表達，繼而激活AKT信號通路，最終增強腫瘤細胞的耐藥性[15]。多因素分析結果提示，Linc00152可作為結腸癌患者預后的獨立影響因素，其高表達患者生存率低、預后差。Zhang等[4]報道，在結腸癌組織和細胞系中Linc00152表達均低于正常組織和細胞；轉染Linc00152基因后，結腸癌細胞活性降低、凋亡增加。深入研究發現，癌組織形成的低氧微環境可促進miR- 376c- 3p水平升高，后者可負調控Linc00152表達，進而作用于其靶基因(如ki- 67、Bcl- 2、Fas)，激活相關細胞凋亡通路，促進細胞凋亡。由此可見，Linc00152在結腸癌中可能具有促癌基因及抑癌基因的雙重作用[16,17]。

2.1.4 Linc00152與食管癌 Hu等[18]通過生物信息學方法研究發現，食管鱗狀細胞癌和發育不良的食管組織Linc00152表達均明顯高于正常食管組織，且其表達水平與食管鱗狀細胞癌患者預后不良相關；進一步經風險評分公式得知，Linc00152可作為早期預測食管鱗狀細胞癌的潛在分子生物學標志物。近年來越來越多的證據表明，LncRNA與miRNA及其下游靶基因之間的相互調控模式與腫瘤的發生、發展等密切相關。Yang等[19]在食管癌組織和細胞中發現，miR- 17- 92和miR- 15a/16- 1作為轉錄后的重要調控因子，其活性可被Linc00152調控，進而上調EGFR的表達水平，促進腫瘤細胞增殖與分化。因此，抑制Linc00152活性有可能成為食管癌的治療策略之一。

2.1.5 Linc00152與膽囊癌 Cai等[20]報道，Linc00152在膽囊癌和細胞系中均過表達，且其表達量與腫瘤進展、淋巴結轉移、TNM分期呈正相關；體內外實驗發現，過表達Linc00152可促進膽囊癌細胞增殖、轉移及小鼠移植瘤的生長，同時逃逸細胞凋亡。轉錄因子SP1是腫瘤生長與分化過程中的重要影響因子。研究發現，SP1可特異性識別Linc00152的啟動子核心區域，進而激活PI3K/AKT信號通路，促進膽囊癌細胞增殖、分化等生物學行為。將膽囊癌細胞中的Linc00152敲除，細胞侵襲和轉移過程可明顯受到抑制，小鼠體內腫瘤腹膜轉移顯著減少，表明Linc00152是促進膽囊癌發生、發展及轉移的關鍵因素。進一步探討其機制發現，Linc00152可作為“miRNA- 海綿”吸附miR- 138，進而上調缺氧誘導因子1α表達，促進腫瘤細胞侵襲及轉移過程[21]，故Linc00152有望成為膽囊癌診斷及治療的新靶點。

2.2 Linc00152與腎透明細胞癌 在腎透明細胞癌中Linc00152表達明顯高于其配對的癌旁正常組織，且高表達的Linc00152與TNM分期相關；多元變量分析結果顯示，Linc00152可作為腎透明細胞癌患者預后的獨立影響因素，高表達Linc00152患者預后不佳。下調Linc00152表達后，腎透明細胞癌細胞增殖及侵襲明顯延緩，細胞凋亡加速，提示Linc00152與腎透明細胞癌的發生、發展有關，但Linc00152調控腫瘤細胞增殖與侵襲的作用機制有待進一步研究[22]。

2.3 Linc00152與肺癌 Chen等[23]采用RT- PCR技術檢測60例肺癌組織標本，發現腫瘤組織中Linc00152表達明顯高于正常肺組織，且肺癌組織中Linc00152表達水平與腫瘤體積、淋巴結轉移及患者生存期相關；體外研究證實，Linc00152過表達可促進肺癌細胞增殖，抑制細胞凋亡，其機制可能是Linc00152與EZH2結合，負性調控IL- 24轉錄，從而抑制腫瘤細胞凋亡。上述結果提示，Linc00152可能是肺癌治療的潛在靶標。

2.4 Linc00152與嬰兒血管瘤 Linc00152過表達不僅與惡性腫瘤關系密切，在良性腫瘤形成中亦發揮重要調控作用。Liu等[24]通過LncRNA芯片和高通量測序分析技術發現，嬰兒血管瘤組織中存在大量表達異常的LncRNA，其中Linc00152的表達量高于正常血管組織7.84倍；通過基因本體數據庫證實，過表達的Linc00152與血管新生相關通路有關。以上研究提示，Linc00152可能與嬰兒血管瘤的發生有關。

綜上所述，Linc00152在多種腫瘤組織中異常表達，其表達變化與腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移、凋亡及化療耐藥關系密切，通過相關技術干擾Linc00152表達影響腫瘤生物學行為，可為腫瘤診斷、靶向治療及療效評估提供新思路。但目前對于Linc00152的研究大多僅限于消化系統腫瘤及其初級功能階段，Linc00152與其他類型腫瘤的關系以及在腫瘤中的具體調控機制尚不十分清楚，其是否通過與其他LncRNA、miRNA共同調節腫瘤的發生、發展尚不明確。隨著新技術的不斷應用、多相關學科的聯合發展，對Linc00152的認識會越來越完整、準確，有望成為一種新型的腫瘤分子生物學標志物。

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周為民(E- mail：drzwm@sina.com)

10.3969/j.issn.1002- 266X.2017.36.037

R730.2

A

1002- 266X(2017)36- 0110- 03

2017- 02- 13)

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