幽門螺桿菌感染與糖尿病腎病關系研究進展

李敏+王玉玲+劉磊

[摘要]糖尿病腎?。―N）是糖尿病的重要微血管病變之一，也是2型糖尿?。═2DM）患者常見且難治的血管并發癥之一，但其具體發病機制尚不明確。幽門螺桿菌（Hp）是寄居在人類胃腸道黏膜的螺桿狀細菌，Hp感染能引起急慢性免疫炎癥反應，導致多種消化系統疾病。近年來，Hp感染與胃腸外疾病的關系日益受到國內外學者的重視。有研究發現，Hp感染可能是導致DN的重要發病原因之一，本文就Hp感染與DN發生、發展的關系進行闡述。若其確切關系得到證實，可以改變DN的診斷及治療現狀。

[關鍵詞]幽門螺桿菌感染；糖尿病腎?。话l病機制

[中圖分類號] R587.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）10（a）-0011-03

[Abstract]Diabetic nephropathy （DN） is one of the important microvascular lesions in diabetes，and it′s also one of the most common and refractory vascular complications in type 2 diabetes （T2DM），but its specific pathogenesis is not clear.Helicobacter pylori （Hp） is a kind of screw bacteria colonized in human gastrointestinal mucosa，Hp infection can cause acute or chronic immune inflammation，and it can lead to a variety of digestive diseases.In recent years，the relationship between Hp infection and parenteral diseases has been paid more and more attention by domestic and foreign scholars.It has been found that Hp infection may be one of the important causes of DN，this review will discuss the relationship between Hp infection and the occurrence and development of DN.If the exact relationship is confirmed，it will change the diagnosis and treatment of DN.

[Key words]Helicobacter pylori infection；Diabetic nephropathy；Pathogenesis

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要微血管并發癥之一，也是使糖尿病患者趨于死亡的重要原因之一。其發生機制尚未明確，可能與多種細胞因子過度表達、遺傳、炎性介質、物質代謝紊亂等因素有關[1]。幽門螺桿菌（Hp）是一種可導致急慢性免疫炎癥反應的微需氧革蘭陰性菌[2]，糖尿病及DN患者由于諸多原因，是Hp的易感人群，其胃黏膜更適宜Hp生長[3]。本文結合國內外研究，探討Hp感染與DN發生、發展的關系。

1 Hp及其致病機制

1.1 Hp的發現及特點

Hp是1893年意大利病理學家Bizzozero 在狗的壁細胞與胃腺內發現的。它是一種專門定植在人體胃腸道的多鞭毛、螺旋形革蘭染色陰性菌，可導致人體急慢性免疫炎癥反應[4]。Hp主要通過胃-口、口-口及糞-口途徑傳播，可導致消化性潰瘍、慢性胃炎和胃部惡性腫瘤等疾病。研究顯示，全球有50%以上的人口感染Hp[5]，是被確認的世界性公共衛生問題，在發展中國家更普遍。

1.2 Hp的致病機制

Hp主要寄生在人胃黏膜上皮細胞，呈螺旋形或弧形，分泌尿素酶、過氧化氫酶、黏附素、超黏附因子等毒力因子，可導致細胞損害；其細胞毒素相關基因蛋白能引起劇烈的炎癥反應；胞壁體還可作為抗原誘導免疫反應。Hp利用免疫和炎癥反應，增加胃泌素分泌，最終導致許多疾病的發生、發展[6]。

Hp感染不但能引起胃腸道疾病，還與多種胃腸外疾病有關。研究顯示，Hp感染引起胃黏膜病變的機制由最初的急性中性粒細胞浸潤為主，逐漸被免疫介導、慢性的單核細胞浸潤所取代[7]。單核細胞浸潤特點是促炎性細胞因子在局部產生并向全身擴散，逐漸感染遠處的器官、組織，因此，Hp感染可致除消化系統以外的其他系統疾病的發病率升高，包括缺血性心臟病[8]、自身免疫性甲狀腺疾病[9]、缺鐵性貧血、肝膽疾病、神經系統疾病[10]以及糖尿病[4]等，其確切機制尚不明確。有關Hp感染與DN的關系研究較少，但有研究認為Hp感染參與了糖尿病患者體內的代謝紊亂，導致DN的發生、發展[4]。

2 Hp感染與DN

2.1 Hp感染與DN的流行病學關系

我國成人Hp感染率為40%～60%[11]，且感染可在體內持續十幾年、幾十年甚至終身。T2DM患者中DN的發生率約為40%[12]，兩者的發病率相近且都較高。

盛春永等[13]用75例T2DM患者 （無Hp感染組36例，Hp感染組39例）和30例正常對照組對尿α1-微球蛋白（α1-MG）、白蛋白（Alb）、血清血管性血友病因子（vWF）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）和血小板膜表面GMP-140（GMP-l40）進行測定，結果表明作為DN早期衡量指標的尿微量蛋白， Hp感染組明顯高于無Hp感染組（P<0.01） ，說明T2DM在發展成早期腎病的過程中，Hp扮演了重要角色；Hp感染的T2DM患者體內反映血管內皮損傷標志的vWF和血小板激活和微血栓形成標志的GMP-140以及Hcy顯著高于無Hp感染的T2DM患者及正常人，且 Hcy與尿中的α1-MG、Alb、vWF、血GMP-140成正相關（P<0.05），說明可能T2DM患者體內糖、脂類等物質代謝異常，引起Hcy代謝異常，出現高Hcy血癥；胃內感染Hp后，維生素B12、葉酸吸收障礙，也更易引發高Hcy血癥，高Hcy血癥反過來使腎功能受損、血管內皮損傷及血小板激活和微血栓形成，形成惡性循環。endprint

王保祥等[14]將T2DM患者223例分為Hp陰性組和Hp陽性組，檢測兩組的腎損害相關指標，結果顯示Hp陰性組的C反應蛋白（CRP）、24 h尿微量白蛋白、α脂蛋白、纖維蛋白原及紅細胞沉降率顯著低于Hp陽性組 （P<0.05），說明Hp感染后腎功能損傷更明顯，Hp感染在T2DM患者腎臟損害中起重要作用，應對Hp感染者加強健康管理干預，給予系統、專業的抗Hp治療。

沈建明等[15]將80例合并Hp感染的早期DN患者隨機分為Hp治療組和Hp對照組，40例無Hp感染的早期DN患者作為DN對照組。3組均于Hp根除治療前及治療后檢查血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白介素（IL） -1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α及細胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），結果發現合并Hp感染的早期DN患者hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1及MCP-1水平均高于DN對照組（P<0.05）；治療結束后Hp治療組的上述指標明顯低于Hp對照組（P<0.05）。該研究表明Hp感染可增高早期DN患者體內炎癥因子水平，根除Hp能顯著減少炎癥因子，減弱機體微炎癥反應，應對合并Hp感染的早期DN患者施行根除Hp治療。

2.2 Hp感染在糖尿病腎病發病中可能的機制

糖尿病早期腎臟微血管病變的標志為微量白蛋白尿的出現，其發生機制主要是生化代謝異常（糖代謝異常、高血壓、血脂紊亂等） 和血液動力學異常導致腎小球濾過屏障受損、球內高壓和腎小球足突細胞代謝紊亂等[16]。目前多數學者認為Hp感染后通過增加各種炎癥介質及急慢性反應物，破壞血管內皮細胞，導致濾過膜受損、血小板黏附聚集、微血管痙攣，改變了凝血狀態、氧化和血脂水平，從而增加血管事件的發生，宿主抗原與炎癥介質以及它們之間的交叉連鎖反應最終損傷臟器[17-19]。

Hp感染后易引發高Hcy血癥，國內外學者的研究表明，高Hcy血癥可引發機體血管內皮損傷、動脈粥樣硬化等[13，20]。Hcy可促使增殖因子、細胞因子過度表達，刺激內皮細胞增殖，誘導形成新生血管[21]；誘導單核巨噬細胞吞噬脂質后轉變為泡沫細胞，導致脂質條紋病變和形成纖維斑塊；促進細胞壁內脂質沉積，改變動脈管壁糖蛋白纖維化結構，促進纖維斑塊鈣化，從而引起動脈粥樣硬化[22]，加速糖尿病血管并發癥的發生、發展。另外，高Hcy血癥可以促進低密度脂蛋白氧化，釋放氧自由基直接毒害血管內皮，通過抑制NO合成酶，減少NO產生和加速NO降解，降低血管內皮依賴性舒張功能，促進動脈粥樣硬化形成，并增加血小板黏附、聚集，影響凝血[23]，這些也為腎臟病變進一步打牢基礎。

Hp感染的T2DM患者通過增加各種急慢性反應物、炎癥介質及高Hcy血癥使腎功能受損，促使DN的發生、發展。

3小結

Hp感染與DN的關系吸引了越來越多學者的關注，但目前仍缺乏大規模的臨床研究，具體機制尚未闡明，Hp是否是DN的重要致病抗原，有待進一步探討，也將為臨床DN診斷及病因治療尋找更科學的依據。

[參考文獻]

[1]高倩，王戰建.vWF、PAl-1與糖尿病腎病關系的研究進展[J].醫學綜述，2014，20（14）：2601-2604.

[2]馬欣，樊均明.幽門螺桿菌感染與IgA腎病的發生與發展[J/CD].中華腎病研究電子雜志，2014，3（2）：73-76.

[3]Zhou F，Zhong X，Chen J，et al.Helicobacter pylori infection associated with type 2 diabetic nephropathy in patients with dyspeptic symptoms[J].Diabetes Res Clin Pract，2015，110（3）：328-334.

[4]He C，Yang Z，Lu NH.Helicobacter pylori infection and diabetes：is it a myth or fact[J].World J Gastroenterol，2014，20（16）：4607-4617.

[5]Wang F，Liu J，Lv Z.Association of Helicobacter pylori infection with diabetes mellitus and diabetic nephropathy：a meta-analysis of 39 studies involving more than 20，000 participants[J].Scand J Infect Dis，2013，45（12）：930-938.

[6]Romero-Adrián TB，Leal-Montiel J，Monsalve-Castillo F，et al.Helicobacter pylori：bacterial factors and the role of cytokines in the immune response[J].Curr Microbiol，2010，60（2）：143-155.

[7]Graham DY，Osato MS，Olson CA，et al.Effect of H. pylori infection and CagA status on leukocyte counts and liver function tests：extra-gastric manifestations of H. pylori infection[J].Helicobacter，1998，3（3）：174-178.

[8]Eskandarian R，Ghorbani R，Shiyasi M，et al.Prognostic role of Helicobacter pylori infection in acute coronary syndrome：a prospective cohort study[J].Cardiovasc J Afr，2012，23（3）：131-135.endprint

[9]Shi WJ，Liu W，Zhou XY，et al.Associations of Helicobacter pylori infection and cytotoxin-associated gene A status with autoimmune thyroid diseases：a meta-analysis[J].Thyroid，2013，23（10）：1294-1300.

[10]Polyzos SA，Kountouras J，Papatheodorou A，et al.Helicobacter pylori infection in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].Metabolism，2013，62（1）：121-126.

[11]中國幽門螺桿菌科研協作組；張萬岱，胡伏蓮，蕭樹東，等.中國自然人群幽門螺桿菌感染的流行病學調查[J].現代消化及介入診療，2010，15（5）：265-270.

[12]劉志紅.糖尿病腎病[J].中華腎臟病雜志，2000，16（2）：126-131.

[13]盛春永，陳祥坤，馬元濤.早期2型糖尿病腎病尿微量蛋白與幽門螺桿菌感染相關性研究[J].中原醫刊，2007，34（12）：20-22.

[14]王保祥，彭仕芳，劉紹輝，等.2型糖尿病中幽門螺桿菌感染與早期腎損害的關系[J].中國醫師雜志，2015，17（4）：545-547.

[15]沈建明，劉玲，劉艷紅，等.根除幽門螺桿菌對早期糖尿病腎病患者微炎癥反應的影響[J].臨床內科雜志，2015，32（1）：48-50.

[16]Hamed SA，Amine NF，Galal GM，et al.Vascular risks and complications in diabetes mellitus：the role of Helicabacter pylori infection[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（2）：86-94.

[17]Pietroiusti A，Giuliano M，Magrini A，et al.Cytotoxin-associated gene A strains of Helicobacter pylori represents a risk factor for the development of microalbuminuria in type 2 diabetes[J].Diabetes Care，2006，29（6）：1399-1401.

[18]王慧芳，原理，王亞坤，等.住院患者微量白蛋白尿患病率及危險因素分析[J].第二軍醫大學學報，2014，35（7）：749-753.

[19]郭晶，楊金奎.微量白蛋白尿對2型糖尿病患者出現終末期腎病的預測作用研究[J].首都醫科大學學報，2014， 35（1）：60-66.

[20]Yang J，Yang Y，Gu H，et al.Management and outcomes among Chinese hospitalized patients with established cardiovascular disease or multiple risk factors[J].Angiology，2016，67（2）：168-173.

[21]Luo X，Xiao Y，Song F，et al.Increased plasma S-adenosyl-homocysteine levels induce the proliferation and migration of VSMCs through an oxidative stress-ERK1/2 pathway in apoE-/- mice[J].Cardiovasc Res，2012，95（2）：241-250.

[22]董燕燕，陳光亮.高同型半胱氨酸血癥危害及致病機制研究進展[J].中國藥理學通報，2014，30（9）：1205-1208

[23]鄔碧波，張黎明，唐琦，等.慢性腎臟病患者血清β2微球蛋白與頸動脈粥樣硬化的關系[J].中國血液凈化，2014， 13（9）：620-624.

（收稿日期：2017-07-06 本文編輯：許俊琴）endprint