枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停臨床分析

雷賢明　胡敏　劉佳　曹云濤

【摘要】 目的：探討早期使用枸櫞酸咖啡因對防治極低出生體重兒的呼吸暫停的療效和安全性。方法：選取遵義醫學院附屬醫院新生兒科于2013年1月-2017年3月收治的極低出生體重兒114例，且入院時需要呼吸支持者為研究對象，按隨機化分組分為觀察組72例和對照組42例，觀察組入院后予枸櫞酸咖啡因治療，而對照組予以氨茶堿治療，觀察兩組生后7 d呼吸暫停、并發癥發生率變化，以及住院時間、NCPAP時間、氧療時間、達全量喂養時間的變化。結果：觀察組生后7 d呼吸暫停的發生率為22.2% ，而對照組為42.9%，經比較差異有統計學意義（P<0.05），而觀察組住院時間、NCPAP時間、氧療時間較對照組短，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。觀察組達到全腸道喂養時間（16.74±2.71）d，短于對照組的（19.26±2.35）d，觀察組并發高血糖、心動過速、喂養不耐受、BPD和顱內出血較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：枸櫞酸咖啡因早期使用可有效防治極低出生體重兒呼吸暫停的發生，減少氧療時間和BPD發生，并發癥少，安全性高，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 枸櫞酸咖啡因； 呼吸暫停； 極低出生體重兒； 臨床分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.20.013 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2017）20-0031-03

呼吸暫停是新生兒常見的一種臨床癥狀，早產兒多見，即早產兒呼吸暫停（apnea of prematurity，AOP），以原發性呼吸暫停為主，治療以興奮呼吸中樞為主，其發生和胎齡呈負相關，即胎齡越大，發生率越低，胎齡34～35周AOP的發生率為7%，胎齡30～32周升至50%，而胎齡<28周明顯升高，達90%左右[1-2]。與出生體重也有關，AOP發生與出生體重呈負相關，出生體重越低，越易發生AOP，出生體重小于1000 g的超低出生體重兒發生率為84%，小于1500 g發生率為50%，小于2500 g發生率降至25%[3-4]。反復發作呼吸暫停可引起早產兒呼吸減慢、心輸出量及腦血流量減少，進而發生腦損傷、多器官功能損害等嚴重并發癥，嚴重時危及生命，影響極低出生體重兒的健康成長，造成遠期不良預后。目前治療早產兒原發性呼吸暫停常用藥物為氨茶堿及枸櫞酸咖啡因，兩種均為甲基黃嘌呤類藥物，國外主要使用枸櫞酸咖啡因防治呼吸暫停，而國內，2013年枸櫞酸咖啡因上市前，主要使用氨茶堿興奮呼吸暫停。本研究回顧2013年1月-2017年3月收治的極低出生體重兒114例，分別經枸櫞酸咖啡因及氨茶堿防治呼吸暫停，比較兩種藥物的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

筆者所在醫院新生兒科2013年1月-2017年3月收治的極低出生體重兒114例，且入院時需要呼吸支持治療、體重為1000～1500 g的患兒為研究對象，按隨機化分為觀察組72例和對照組42例；觀察組男43例，女29例，胎齡<28周6例，胎齡28～30周39例，30+1～32周22例，胎齡32+1～35周5例；對照組男25例，女17例，胎齡<28周3例，胎齡28～30周22例，30+1～32周13例，胎齡32+1～34周4例。兩組極低出生體重兒出生體重、胎齡、入院日齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 入選標準

筆者所在醫院新生兒科收治的體重1000～1500 g的極低出生體重兒，入院時日齡為生后24 h內，生后有呼吸困難需要呼吸支持，入院時未發生呼吸暫停。呼吸暫停的診斷標準：呼吸停止大于20 s，伴心率減慢，<100次/min，發紺及肌張力低下[5]。排除標準：宮內感染所致的極低出生體重兒，嚴重的顱腦損傷、遺傳代謝性疾病、電解質紊亂、嚴重的感染性疾病所致的呼吸暫停。

1.3 方法

兩組患兒入院后予以常規暖箱或輻射搶救臺保暖、補液維持內環境及血糖穩定、抗生素控制感染等基礎治療，呼吸困難者予以經鼻持續氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，NCPAP）或機械通氣治療；觀察組入院當天予以枸櫞酸咖啡因（意大利凱西制藥公司，規格：1 ml/20 mg/支，批號：H20130109）防治呼吸暫停，用藥劑量參考文獻[6]美國藥品食品監督管理局規定的治療劑量，首次負荷量20 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液5～8 ml中靜脈輸入，24 h后予以維持量5 mg/kg，1次/d，用微量液泵控制輸速度，半小時輸入，用藥7 d或糾正胎齡32周，近期無呼吸暫停后停用。對照組入院后予以氨茶堿治療，防治呼吸暫停，首次負荷量5 mg/kg，與首次間隔12 h，予以維持量2 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液10 ml中靜脈滴注，1 h輸完，每12小時一次；近3 d未發生呼吸暫停，減為每天一次維持，減量后3 d無呼吸暫停或校正胎齡達32周后停用。比較兩組生后7 d呼吸暫停、并發癥發生率，以及住院時間、NCPAP時間、氧療時間、達全量喂養時間的變化。

1.4 統計學處理

所得數據采用SPSS 17.0統計軟件進行處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后7 d后呼吸暫停及并發癥發生率比較

觀察組發生呼吸暫停較對照組少，并發高血糖癥、心動過速、喂養不耐受、支氣管肺發育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、顱內出血較對照低，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）

2.2 兩組極低出生體重兒治療后相關指標比較

觀察組經治療后其用氧時間、NCPAP時間、達全量喂養時間、住院天數較對照組短，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）endprint

3 討論

極低出生體重兒為出生體重<1500 g的新生兒，極易發生AOP，其發生與胎齡呈負相關，胎齡越小，出生體重越低，越容易發生AOP，胎齡<28周AOP發生率達90%左右[2]，小于1500 g發生率為50%[3]。早產兒呼吸暫停的發生與呼吸中樞發育不完善、腦干神經元功能發育不全、膈肌發育不全及呼吸肌張力低下、易出現呼吸機疲勞、胎齡與二氧化碳的敏感性等有關[7]。呼吸暫停時伴發紺，肌張力低下，心率減慢，小于100次/min，心輸出量減少，進而腦血流減少而發生缺氧缺血性腦病或腦室周圍白質軟化，影響患兒智力發育；而腸道缺血更加嚴重，出現應激性潰瘍、胃腸功能紊亂，增加了發生壞死性小腸結腸炎的發生率，達到全腸道喂養的時間延長，影響生長發育。反復呼吸暫停嚴重影響早產兒的近期或遠期不良預后，因此應用有效藥物防治呼吸暫停發生，對改善極低出生體重兒預后至關重要。

目前治療AOP的首選藥物是甲基黃嘌呤類藥物，目前NICU用于治療和預防AOP的主要藥物包括枸櫞酸咖啡因和氨茶堿[8]。2013年前枸櫞酸咖啡因在國內上市前，氨茶堿是一種治療早產兒原發性呼吸暫停較經典的藥物，可增強極低出生體重兒的自主呼吸功能，防治呼吸抑制，其氨茶堿半衰期短，代謝快，體內殘留少，是治療早產兒原發性呼吸暫停的首選藥物[9]。氨茶堿防治呼吸暫停主要通過刺激呼吸中樞，增加呼吸中樞對CO2的敏感性，增加呼吸中樞的興奮性，但腦的耗氧量增加，從而使腦血流減少[10]，加重患兒缺氧。但該藥副作用較多，半衰期短，每天需要用藥2～3次，且治療劑量和中毒劑量接近，安全范圍窄，血藥濃度達5 mg/L以上能產生治療效果，但當血藥濃度>13 mg/L時即可出現毒副作用，常見毒副作用包括煩躁不安、心動過速、血糖增高；出現嘔吐、腹脹、喂養不耐受等；在治療過程中需要監測血藥濃度，而在國內一般基層醫院無氨茶堿血藥濃度的監測，極易中毒，因此使用氨茶堿防治極低出生體重兒呼吸暫停有一定的局限性。

枸櫞酸咖啡因治療AOP可以通過刺激延髓呼吸中樞，使呼吸中樞對CO2的敏感性增強，從而擴張支氣管，增加每分鐘肺泡通氣量，使膈肌抬高功能提高，缺氧發作減少，同時可刺激中樞神經系統及心血管系統，使體內兒茶酚胺分泌增加，促進利尿，改善心功能，拮抗腎上腺素的活性，從而防治呼吸暫停。咖啡因同時也可通過阻斷支配頸動脈體神經上的A1受體，增加呼吸驅動力[11]，防治呼吸機疲勞而導致的呼吸暫停。咖啡因在使用過程中，不需要常規監測血藥濃度，在使用枸櫞酸咖啡因5 mg/kg的維持量，其血清咖啡因的血藥濃度可維持在5～20 mg/L，血漿藥物濃度波動范圍小，小于50 mg/L較少出現并發癥，不易中毒，安全性高，早產兒易于耐受；咖啡因脂溶性高，能較快滲透血腦屏障，興奮呼吸中樞，能增加膈肌的收縮力，防治膈肌低頻疲勞，阻止呼吸暫停的發生[12]。研究資料顯示，咖啡因興奮呼吸中樞的作用較氨茶堿強，且生物利用度高，可達100%[13]，藥物吸收快，30～60 min達峰值；血漿峰值達8～20 μg/L，以肝臟代謝為主。咖啡因血漿半衰期較氨茶堿長，氨茶堿為30 h，咖啡因達100 h[14]，間隔時間長，可24 h給藥一次，有口服和靜脈制劑，用藥方便。枸櫞酸咖啡因在生后3 d內開始使用，可改善早產兒不良神經系統預后，且早期使用可減少機械通氣，減少再次氣管插管的發生率，減少支氣管肺發育不良及早產兒視網膜病的發生，減少動脈導管未閉和低氧血癥，有效防治極低出生體重兒的不良預后。

本資料中，觀察組較對照組呼吸暫停的發生率明顯減少，經比較差異有統計學意義（P<0.05），咖啡因早期使用可有效防治極低出生體重兒呼吸暫停的發生；觀察組較對照組需要NCPAP的時間短、用氧時間減少，并發高血糖癥、喂養不耐受、心動過速及顱內出血、BPD較對照組少，可縮短住院時間，經比較差異有統計學意義（P<0.05）；提示枸櫞酸咖啡因能有效防治呼吸暫停，可減少BPD和顱內出血的發生，療效顯著，不需監測血藥濃度，是目前治療或預防極低出生體重兒呼吸暫停的主要藥物，但本資料病例數不多，遠期預后還需要進一步隨訪，臨床經驗仍有不足之處，仍需要不斷總結臨床經驗。

參考文獻

[1] Rotertson C M，Watt M J，Dinu I A.Outcomes for the extremely premature infants：what is new？And where are we going？[J].Pediatr Neurol，2009，40：189-196.

[2]李文斌，常立文，劉偉，等.氨茶堿聯合納洛酮防治早產兒呼吸暫停與咖啡因療效比較[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29（18）：1381-1384.

[3]沈珍珍，文革生.枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停的臨床觀察[J].中國兒童保健雜志，2016，24（2）：207-210.

[4] Picone S，Bedetta M，Paolillo P.Coffeine citrate：when and for how long.A literature review[J].J Matern Fetal Neonatal Med，2012，25（53）：11-14.

[5]邵肖梅，葉鴻瑁，丘小汕.實用新生兒學[M].第4版.北京：人民衛生出版社，2011：245-246.

[6] Charles B G，Townsend S R，Steer P A，et al.Caffeine citrate trentment for extremely premature infanrs with apnea：population pharmacokineties，absolute bioavailability，and implications for therapeutic drug monitoring[J].Ther Drug Monit，2008，30：709-716.

[7]徐雅琴，劉曉艷，張育才，等.預防性持續應用小劑量氨茶堿對極低出生體重兒呼吸暫停的影響[J].臨床兒科雜志，2012，27（3）：282-283，288.

[8] Sanjay K C，陳厚炎，譚舉芳，等.不同劑量枸櫞酸咖啡因和氨茶堿治療早產兒呼吸暫停的研究[J].中國新生兒科雜志，2016，31（5）：348-352.

[9]李嵐芳.持續應用小劑量氨茶堿治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床觀察[J].海南醫學院學報，2011，17（7）：977-978.

[10]瞿娜，齊衛斌，魏江玲，等.預防性應用咖啡因防治超低出生體重兒呼吸暫停的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2015，20（10）：1867-1869.

[11]唐曉艷，王丹華.咖啡因在新生兒中的應用進展[J].中國新生兒科雜志，2014，29（5）：343-346.

[12]金鎮蕾.納洛酮、氨茶堿、咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的療效以及對患兒血漿β-內啡肽水平的影響[J].浙江臨床醫學，2014，7（4）：548-549.

[13]陳超.早產兒呼吸暫停的防治[J].小兒急救醫學，2003，10（4）：204-206.

[14]錢霜霜，白光輝.枸櫞酸咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停臨床觀察[J].中國現代醫生，2015，53（36）：54-57.

（收稿日期：2017-04-25）endprint