補(bǔ)骨脂的安全性評價與風(fēng)險控制措施探討

田文楊+蘭姍+張力+孫露+黃舉凱+楊曉暉+孫桂波+高學(xué)敏+孫曉波

[摘要]該文通過全面系統(tǒng)的國內(nèi)外文獻(xiàn)和信息研究，對補(bǔ)骨脂進(jìn)行本草溯源及考證、追溯古今文獻(xiàn)關(guān)于補(bǔ)骨脂的毒性記載、分析與補(bǔ)骨脂用藥相關(guān)的臨床不良事件案例報道以及近年來補(bǔ)骨脂相關(guān)的毒性實驗研究，從而對補(bǔ)骨脂及相關(guān)制劑的安全性進(jìn)行了系統(tǒng)分析，初步總結(jié)了與補(bǔ)骨脂及其制劑的安全性相關(guān)病例的臨床特點及潛在的風(fēng)險因素；研究發(fā)現(xiàn)，84例補(bǔ)骨脂臨床不良事件病例報道的患者，其損傷主要表現(xiàn)為肝損害（5595%）和光毒性接觸性皮炎（3810%），提示補(bǔ)骨脂可能存在肝損害和光毒性的安全性問題；毒性試驗研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂制劑可能存在生殖毒性和腎損害的安全性問題，但目前尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的臨床病例報告；補(bǔ)骨脂的成分復(fù)雜，目前其毒性成分和機(jī)制尚不明確；并提出臨床應(yīng)用補(bǔ)骨脂類制劑時應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范使用并合理炮制、配伍，加強(qiáng)醫(yī)師的指導(dǎo)作用，加強(qiáng)補(bǔ)骨脂及相關(guān)制劑的安全性監(jiān)測、積極開展安全性相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究，以更好指導(dǎo)臨床安全用藥，充分發(fā)揮療效規(guī)避用藥風(fēng)險。

[關(guān)鍵詞]補(bǔ)骨脂； 安全性評價； 不良反應(yīng)； 風(fēng)險控制

[Abstract]Through a systematic and comprehensive study of domestic and foreign literatures and information， this study aims to trace the herbal origin and the toxicity recorded in ancient and current documents， analyze the safety case reports of Psoralea corylifolia and experimental studies on toxicity in recent years， and make a preliminary summary about the clinical characteristics and potential risk factors of cases related to the safety of P corylifolia and its preparations The study involved 84 patients in the safety case reports of P corylifolia The adverse events were mainly liver damage （5595%） and light toxic contact dermatitis （3810%）， sugguesting that P corylifolia may lead to liver damage and phototoxicity However， reproductive toxicity and renal damage were only reported in animal studies， but not in clinical reports Because of its complicated ingredients， the toxic components and mechanisms of P corylifolia havenot been clear at present Therefore， the authors proposed to strictly apply P. corylifolia in clinic， use it rationally and combine it with other medications Besides， efforts shall be made to strength the guidance for doctors， the safety monitoring of P. corylifolia and relevant preparations， and actively carry out safetyrelated basic and clinical studies， so as to give a better guidance to safe medication， full exert the efficacy and avoid the medication risk.

[Key words]Psoralea corylifolia； safety evaluation； adverse drug reaction； risk control

補(bǔ)骨脂，又名破故紙、胡韭子、胡故子等。收載于2015年版《中國藥典》，本品為豆科植物補(bǔ)骨脂Psoralea corylifolia L的干燥成熟果實，秋季果實成熟時采收果序，曬干，搓出果實，除去雜質(zhì)。其味辛、苦，性溫，歸腎、脾經(jīng)。溫腎助陽，納氣平喘，溫脾止瀉；外用消風(fēng)祛斑。用于腎陽不足，陽痿遺精，遺尿尿頻，腰膝冷痛，腎虛作喘，五更泄瀉；外用治白癜風(fēng)，斑禿。其用法用量為6～10 g，外用20%～30%酊劑涂于患處[1]。目前該藥廣泛應(yīng)用于臨床，隨著我國藥品安全監(jiān)測體系的建立和發(fā)展，近年來發(fā)現(xiàn)與藥材和制劑安全性相關(guān)的個案病例報告。為全面了解其安全性，筆者從源流品種考證、古今文獻(xiàn)毒性記載及毒性研究等方面進(jìn)行了初步分析，提出控制用藥風(fēng)險的相關(guān)對策。

1補(bǔ)骨脂源流及品種考證

通過補(bǔ)骨脂有關(guān)古文獻(xiàn)的溯源，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂自古廣泛用于臨床，有關(guān)其品種及來源古今并無爭議。考證補(bǔ)骨脂之淵源，最早出現(xiàn)于南北朝劉宋時期的《雷公炮炙論》：“凡使，性本大燥，毒，用酒浸一宿后，漉出，卻用東流水浸三日夜，卻，蒸，從巳至申，出，日干用”。但書中并未做其他描述。歷代方書、本草中記載補(bǔ)骨脂的別名較少，“胡韭子”（《南州記》）、“婆固脂、破故紙”（《藥性論》）、“補(bǔ)骨鴟”（《本草圖經(jīng)》）、“黑故子，胡故子”（《中藥志》）。胡人稱之為婆固脂，蕃人稱之為補(bǔ)骨鴟，后分別訛為“破故紙”及“補(bǔ)骨脂”，《本草綱目》記載因其子之狀相似故稱為胡韭子。補(bǔ)骨脂主要產(chǎn)于四川、河南，安徽、陜西等地亦產(chǎn)，現(xiàn)將主產(chǎn)于四川者稱為“川故子”，主產(chǎn)于河南者稱為“懷故子”，川補(bǔ)骨脂較小。《開寶本草》記載：“生廣南諸州及波斯國。樹高三四尺，葉小似薄荷。其舶上來者最佳。”《日華子本草》曰“南蕃者色赤，廣南者色綠”。補(bǔ)骨脂品種并無爭議，入藥品種為豆科植物補(bǔ)骨脂P. corylifolia。自補(bǔ)骨脂載于《開寶本草》[2]之后，歷代本草均沿襲對補(bǔ)骨脂的功效進(jìn)行了記載：如“主五勞七傷，風(fēng)虛冷，骨髓傷敗，腎冷精流及婦人血?dú)鈮櫶ァ保ā堕_寶本草》）；“興陽事、治冷勞、明耳目”（《日華子本草》）；“治腎泄，通命門，暖丹田，斂精神”（《本草綱目》）；“主男子腰疼，膝冷囊濕，逐諸冷痹頑，止小便利，腹中冷”（《藥性論》）；“治虛寒喘嗽”（《醫(yī)林纂要》）等。endprint

2古今文獻(xiàn)相關(guān)毒性記載

21古代文獻(xiàn)毒性記載

歷代本草未見有關(guān)補(bǔ)骨脂的毒性記載，僅《雷公炮炙論》載“……性本大燥，毒”，但此文中之“毒”為功效還是毒性，無從考證。古籍對其用藥禁忌有記載：如 “惡甘草”（《海藥本草》）、“忌諸血，得胡桃、胡麻良”（《本草綱目》）、“忌鐵”（《炮制大法》）、“忌羊肉”（《本經(jīng)逢原》）、“忌諸血，蕓薹”（《得配本草》）等提出配伍宜忌；對用藥人群和病證亦有限制，如“凡病陰虛火動，夢遺，尿血，小便短澀及目亦口苦舌干，大便燥結(jié)，內(nèi)熱作渴，火升目赤，易饑嘈雜，濕熱成痿，以致骨乏無力者，皆不宜服”（《本草經(jīng)疏》）；《本草匯言》也有類似記載；“陰虛下陷，內(nèi)熱煩渴，眩暈氣虛，懷孕心胞熱，二便結(jié)者禁用”（《得配本草》）。故概覽歷代本草，該藥性溫燥，歷代醫(yī)家均認(rèn)為陰虛火旺者忌服，并提出不宜與甘草并用，其相關(guān)毒性記載并不明確。

22現(xiàn)代文獻(xiàn)記載

近年來，有關(guān)補(bǔ)骨脂及其制劑相關(guān)的安全性病例報告屢有報道，提示其安全性問題有待重視。本文通過檢索1978—2016年關(guān)于補(bǔ)骨脂的安全性病例報道，統(tǒng)計分析補(bǔ)骨脂出現(xiàn)的安全性相關(guān)問題，以期為補(bǔ)骨脂的臨床使用提供參考。

221文獻(xiàn)研究方法與結(jié)果

2211論文文獻(xiàn)來源中文文獻(xiàn)通過中國生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）高級檢索欄，以“補(bǔ)骨脂”或“破故紙”或“胡韭子”或“胡故子”合并“不良反應(yīng)”或“副作用”或“毒性”或“中毒”或“安全性”為主題詞，在全部范圍內(nèi)進(jìn)行檢索，共檢索出1978—2016年與補(bǔ)骨脂安全性相關(guān)的文章375篇，以“補(bǔ)骨脂”合并“過敏”為主題詞進(jìn)行檢索，共檢索出50篇文章；英文文獻(xiàn)通過PubMed進(jìn)行檢索，以"Psoralea corylifolia" or "Babchi seeds" or "Fructus Psoraleae"為主題詞，限定研究對象為人類，共檢索文獻(xiàn)74篇。所有文獻(xiàn)根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

2212文獻(xiàn)篩選納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確使用補(bǔ)骨脂制劑；②臨床報道文獻(xiàn)；③對于一稿兩投、同一作者、同一內(nèi)容相同的文獻(xiàn)，取論述較全面的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類文章；②使用含補(bǔ)骨脂類中成藥。

2213文獻(xiàn)篩選結(jié)果經(jīng)過上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共得到符合的文獻(xiàn)16篇，其中中文文獻(xiàn)12篇，綜合影響因子高于05者6篇；英文文獻(xiàn)4篇。病例總數(shù)為84例，其中單獨(dú)使用補(bǔ)骨脂草藥或內(nèi)服或接觸20例，使用含補(bǔ)骨脂的中草藥62例，使用補(bǔ)骨脂有效成分2例。文獻(xiàn)中使用補(bǔ)骨脂涉及到的病例報告及構(gòu)成比為：肝損害47例（5595%）；藥物性亞急性重癥肝炎后并發(fā)急性再生障礙性貧血1例（119%）；光毒性接觸性皮炎32例（3810%）；色素沉著1例（119%）；過敏性反應(yīng)2例（238%）；全身不適1例（119%）。

222藥材毒性

2221肝損害Nam S W等[3]報道，1例44歲健康女性因連續(xù)7周每日將補(bǔ)骨脂與紅茶每日泡飲1 h引起急性肝損害，臨床表現(xiàn)為鞏膜黃染。實驗室檢查：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）774 U·L-1、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）398 U·L-1、堿性磷酸酶（ALP）367 U·L-1，總膽紅素（TBiL）73 μmol·L-1、直接膽紅素（DBiL）42 μmol·L-1，超聲檢查肝實質(zhì)回聲欠均勻，肝穿刺提示膽汁淤積型肝損傷。Deborah Ann Smith等[4]報道，1名52歲的印度裔女子因白癜風(fēng)口服補(bǔ)骨脂治療后（具體服用時間不詳）出現(xiàn)黃疸，腹痛，嗜睡，嘔吐，面色蒼白，大便和尿色深，ALT 918 U·L-1，肝功能進(jìn)行性惡化，肝臟活檢顯示膽汁淤積急性肝炎。Gilbert J D[5]報道，1名43歲女性患者因腸易激口服含補(bǔ)骨脂中藥（黃芪、黨參、芍藥、白術(shù)、葛根、茯苓、懷山藥、敗醬草、補(bǔ)骨脂、草豆蔻、甘草、木香）10劑后出現(xiàn)急性嚴(yán)重肝衰竭，肝組織病理學(xué)檢查顯示大量肝壞死，手術(shù)后多器官功能衰竭而死亡。李艷豐[6]報道，1例因治療白癜風(fēng)，口服含補(bǔ)骨脂中藥制劑（補(bǔ)骨脂、甘草、烏梅、蒺藜、姜黃、當(dāng)歸共6味中藥顆粒），1日1 次，服用1年后患者出現(xiàn)陣發(fā)性上腹鈍痛，進(jìn)食后腹痛明顯，偶有惡心，查：AST 548 U·L-1，ALT 983 U·L-1，ALP 172 U·L-1，TBiL 451 μmol·L-1，DBiL 291 μmol·L-1，谷酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）394 U·L-1，診斷為藥物性肝損害。朱云等[7]報道2009—2014年該院595例中藥導(dǎo)致藥物性肝損害患者的藥物使用情況，包括中成藥及中藥組方，其中含有補(bǔ)骨脂的中藥組方40例，復(fù)方青黛丸4例，仙靈骨葆2例，其他含補(bǔ)骨脂中成藥導(dǎo)致藥物性肝損害的例數(shù)和具體藥物未做具體闡述。2009年發(fā)生于香港的3例報告指出[8]：此3例急性肝炎患者均使用補(bǔ)骨脂注射劑或含有補(bǔ)骨脂的方劑，提出補(bǔ)骨脂素及其相關(guān)化學(xué)品可能導(dǎo)致肝毒性，并指出與其他草藥同煎可能會導(dǎo)致較高濃度的有毒成分和更嚴(yán)重的肝損傷。補(bǔ)骨脂造成的肝損害以AST，ALT明顯升高未主要表現(xiàn)，肝組織活檢以膽汁淤積型肝損傷為主要表現(xiàn)。

2222藥物性亞急性重癥肝炎后并發(fā)急性再生障礙性貧血趙向東[9]報道，1例30歲女性患者，因乳腺增生曾服用百消丹、逍遙丸，因療效不佳，口服3個月后改服乳癖消，2個月后又加中草藥10劑（主要成分為丹參、赤芍、蒼耳子、補(bǔ)骨脂、柴胡等），服10劑中藥后漸出現(xiàn)食欲缺乏、惡心、尿黃、右上腹不適，感雙乳脹痛緩解，但出現(xiàn)納差、惡心，隨之出現(xiàn)尿色加深，色如濃茶，未行特殊治療。查肝功能異常，門診以“急性肝炎”收入院，臨床表現(xiàn)為全身皮膚及鞏膜明顯黃染。肝上界位于右鎖骨中線第四肋間，肋下2 cm 觸及，質(zhì)軟緣鈍，觸痛明顯，叩痛。查血總膽紅素143 μmol·L-1，直接膽紅素114 μmol·L-1，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）1 793 U·L-1，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）1 000 U·L-1，總蛋白68 g·L-1，白蛋白41 g·L-1，球蛋白65 g·L-1，堿性磷酸酶（ALP）100 U·L-1，凝血酶原活性（PTA）062，血清甲、乙、丙、戊型肝炎病毒標(biāo)志物陰性，尿蛋白（2+）。擬診藥物性肝炎治療后未好轉(zhuǎn)，患者惡心、嘔吐加重，黃疸加深，靜脈穿刺處出現(xiàn)瘀斑。第9天總膽紅素446 μmol·L-1，直接膽紅素342 μmol·L-1，ALT 465 U·L-1，AST 633 U·L-1，總蛋白492 g·L-1，白蛋白26 g·L-1，PTA 030。診斷為藥物性亞急性重癥肝炎經(jīng)治療后患者黃疸漸退，消化道癥狀改善，予中藥銀翹散加減，自覺癥狀消失，入院第35天查血總膽紅素56 μmol·L-1，直接膽紅素408 μmol·L-1，ALT 98 U·L-1，AST 97 U·L-1，PTA 080，血常規(guī)正常，出院。出院后第16天因全身出血點、牙齦滲血不止再次入院。表現(xiàn)為全身均見皮下出血點，以雙下肢及前臂為多，結(jié)膜蒼白，鞏膜黃染不明顯，診斷為再生障礙性貧血（再障）。繼續(xù)予輸血、丙種球蛋白及甲潑尼龍等治療，但患者高熱不退，全身出現(xiàn)大塊瘀斑，口腔血泡形成，咳嗽，咳痰，痰培養(yǎng)出銅綠假單孢菌，于入院第17天搶救無效死亡。本例患者既往無病毒性肝炎和慢性肝病史，病毒性肝炎標(biāo)志物均陰性，服用中草藥中含有可能造成肝損傷的藥物包括乳癖消、補(bǔ)骨脂和蒼耳子等，其肝損傷臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，考慮以上幾種肝損傷藥物毒性蓄積和疊加引起。本例病例提示，若臨床用藥過程中出現(xiàn)藥物性肝損害后應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測患者的各項生命體征并及時停藥和救治，防止出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。endprint

2223光毒性接觸性皮炎張文斌[10]報道，1例10歲男童因夜間尿床煎服中藥補(bǔ)骨脂1劑，次日被陽光照射，當(dāng)天晚上于頭面、前胸、四肢皮膚暴露部位出現(xiàn)紅腫、灼熱疼痛，第3天出現(xiàn)大小不等的紅斑、水皰，經(jīng)抗感染、脫敏等治療后好轉(zhuǎn)。另張善革[11]報道，15例患者（年齡25～38歲），其中男性3人、女性12人，均為藥廠員工，手或者足部皮膚直接接觸大量含補(bǔ)骨脂內(nèi)服中藥復(fù)方制劑，被日光照射后暴露的皮膚出現(xiàn)日曬傷樣損害，自覺燒灼感和癢痛、腫脹，之后有10人相繼出現(xiàn)漿液性大皰，經(jīng)過2周抗炎、脫敏、抗感染的治療，患者全部痊愈，患處的皮膚出現(xiàn)明顯色素沉著。姚鳳玲[12]報道，12例患者（年齡21～40歲），其中男性3人、女性9人，在接觸補(bǔ)骨脂溫水溶液3 d后雙側(cè)手背、前臂、足背、踝關(guān)節(jié)伸側(cè)、小腿脛前等曝光部位出現(xiàn)片狀紅斑、腫脹、表面光亮，可見水皰，觸診皮疹較正常高，自覺灼痛、不癢，經(jīng)治療紅斑消退后遺留明顯褐色色素沉著。賈敏[13]報道，4例女性患者（年齡29～40歲）于室外陽光下赤手洗滌補(bǔ)骨脂，1 d后雙手出現(xiàn)紅斑，伴有水皰，病變部位皮溫略高，有灼痛，診斷為光毒性接觸性皮炎，給予抗炎、抗感染及抗過敏治療，紅斑消退，無瘢痕，但有褐色色素沉著。補(bǔ)骨脂造成的光毒性皮炎多因口服或接觸補(bǔ)骨脂制劑后被陽光照射出現(xiàn)，與光照具有顯著相關(guān)性。

2224色素沉著胡明燦[14]報道，1例59歲男性患者連續(xù)采集補(bǔ)骨脂果穗后發(fā)現(xiàn)手背部皮膚有數(shù)處黑斑，不痛，無癢感。診見兩手背面皮膚有多處大小不等的棕褐色色素沉著，觸、痛覺存在。診斷為補(bǔ)骨脂致色素沉著，未予任何治療，20 d后色素退凈，兩手背皮膚色澤如常。

2225過敏性反應(yīng)王西亭[15]報道，1例37歲女性白癜風(fēng)患者，曾因補(bǔ)骨脂酊外擦后出現(xiàn)紅疹，反膚增厚變硬，伴瘙癢，停藥后逐漸好轉(zhuǎn)；后患者口服含有補(bǔ)骨脂中藥方后出現(xiàn)口唇發(fā)麻發(fā)燒，舌硬，紅疹，伴食道及胃燒灼感，并影響吞咽，停藥2周后好轉(zhuǎn)，因患者外擦補(bǔ)骨脂酊有過敏反應(yīng)，遂去補(bǔ)骨脂，用其余藥味再服3劑，未出現(xiàn)類似過敏反應(yīng)。張玉恒[16]報道，1例男性患者使用補(bǔ)骨脂、菟絲子酒精浸泡后外用，出現(xiàn)皮膚紅腫及水泡，全身燥熱，經(jīng)抗炎、抗感染、脫敏后癥狀好轉(zhuǎn)。

223補(bǔ)骨脂相關(guān)有效成分安全性問題

Bjellerup M等[17]報道，1例患者接受補(bǔ)骨脂素加紫外照射法連續(xù)治療3次后，引起ALT及AST升高，損傷類型可能與肝細(xì)胞受損有關(guān)，且發(fā)生是不可預(yù)見的。臧吾[18]報道，1例55歲銀屑病患者在光化學(xué)療法治療1次誤服8甲氧補(bǔ)骨脂素150 mg，服后2 h即感頭昏乏力，連續(xù)噴嚏，繼而全身怕冷，頭重足輕，頭昏欲倒，口唇麻木，口淡無味，臥床休息及補(bǔ)液治療5 h后好轉(zhuǎn)。

3相關(guān)毒性研究

31相關(guān)毒性成分

隨著補(bǔ)骨脂廣泛應(yīng)用于臨床及我國中藥安全監(jiān)測體系的不斷完善[1920]，其臨床用藥的潛在風(fēng)險也引起了業(yè)界的關(guān)注，國內(nèi)學(xué)者雖已就補(bǔ)骨脂開展了大量研究，但對其毒性成分、毒性成分與有效成分之間的關(guān)系仍不十分清楚，目前研究提示其毒性成分可能主要包括異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂酚等。

311呋喃香豆素類化合物

與光敏反應(yīng)毒性及肝毒性有關(guān)[21]。補(bǔ)骨脂中的異補(bǔ)骨脂內(nèi)酯（即異補(bǔ)骨脂素）屬于呋喃香豆素，呋喃香豆素是最常見引起光敏性接觸性皮炎的致敏物質(zhì)之一，皮膚長時間接觸大劑量補(bǔ)骨脂的光敏物質(zhì)成分后，不易洗脫，再經(jīng)過含有中波段紫外光（250～

320 nm）等光源照射后，暴露的皮膚吸收超過常量數(shù)倍的紫外光，儲存能量而發(fā)生能量傳遞，產(chǎn)生光毒性[22]。劉壽山編著的《中藥研究文獻(xiàn)摘要（1962—1974）》[23]記載：用補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的混合液，對魚進(jìn)行毒性試驗，其最低致死劑量的濃度為001%，若用較高濃度，魚在1 min之內(nèi)立即死亡，提示補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素具有毒性作用。周坤等[24]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂水提物可以導(dǎo)致大鼠肝損害，水提物中含有的主要成分是補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷和補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素，這4個成分中某些或者全部都具有肝毒性。大鼠體內(nèi)代謝研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷在體內(nèi)會轉(zhuǎn)化為補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素。補(bǔ)骨脂水提物最后在體內(nèi)起效的成分應(yīng)該是補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素，進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，異補(bǔ)骨脂素[25]可引起人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞內(nèi)膽汁酸升高和細(xì)胞毒性；補(bǔ)骨脂素[26]對HepG2細(xì)胞有體外細(xì)胞毒性，這種毒性可能與其影響了膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)，在較低劑量下對于部分敏感部分個體可能導(dǎo)致毒性的發(fā)生。Diawara M等[27]報道，動物實驗顯示，小鼠長期食入相當(dāng)于治療劑量的補(bǔ)骨脂素，可引起小鼠子宮質(zhì)量減輕，卵巢功能降低，排卵減少，雌激素水平降低。趙丕文等[28]報道，補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂酚、異補(bǔ)骨脂素具有顯著的雌激素樣活性，而過量的雌激素可以導(dǎo)致肝損害。亦有報道補(bǔ)骨脂定（次補(bǔ)骨脂素）具有一定的細(xì)胞毒性作用[29]。

312黃酮類化合物

部分黃酮類化合物具有細(xì)胞毒性。劉國良等[30]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂二氫黃酮甲醚對對人黑素瘤細(xì)胞（A375細(xì)胞）具有細(xì)胞毒性作用。董偉等[31]從補(bǔ)骨脂95%乙醇提取物提取出補(bǔ)骨脂異黃酮A（corylisoflavone A），發(fā)現(xiàn)其對急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞（NB4）、人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞（SHSY5Y）、人前列腺癌細(xì)胞（PC3）、人肺腺癌細(xì)胞（A549）和人乳腺癌細(xì)胞（MCF7）的半數(shù)致死量（LD50）分別為126，53，155，48，112 μmol·L-1，提示其具有明顯的細(xì)胞毒性。

313萜酚類化合物

補(bǔ)骨脂酚屬于萜酚類化合物的一種，具有肝腎毒性，且具有較高的細(xì)胞毒性[32]。周坤等[33]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂酚作用于HepG2細(xì)胞24 h的細(xì)胞毒性明顯，細(xì)胞培養(yǎng)基中的AST和ALP活性顯著升高，造成肝細(xì)胞損傷。補(bǔ)骨脂酚具有腎毒性[3435]，《中華本草》[36]中記載：用補(bǔ)骨脂酚0125，025，05，10 mL·kg-1（每1 mL相當(dāng)原藥75 g）灌胃，連續(xù)7 d，對小鼠腎臟有選擇性素毒性，且恢復(fù)較慢。江芳等[37]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂的腎毒性主要是因為補(bǔ)骨脂酚，補(bǔ)骨脂酚腎細(xì)胞毒性的作用機(jī)制可能為直接對細(xì)胞膜造成損傷、引發(fā)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞內(nèi)的DNA合成，阻滯細(xì)胞的有絲分裂，從而干擾細(xì)胞內(nèi)正常的合成和代謝過程，抑制細(xì)胞的增殖。endprint

32毒性和機(jī)制研究

補(bǔ)骨脂生品的半數(shù)致死量（LD50）為（3721±054） g·kg-1，鹽炙品的LD50為（4325士62） g·kg-1、補(bǔ)骨脂總油小鼠灌胃的LD50為380 g·kg-1；補(bǔ)骨脂酚的LD50為23 mL·kg-1；異補(bǔ)骨脂素的LD50為180 mg·kg-1、異補(bǔ)骨脂素腹腔注射的LD50為138 mg·kg-1[38]。一次性灌胃給予大鼠補(bǔ)骨脂水煎液，采用HPLC測定不同時間大鼠體內(nèi)心、肝、脾、肺、腎、腦和睪丸等組織中的補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的濃度，發(fā)現(xiàn)2 種成分的分布趨勢為肝>肺≈腎>心>腦>脾>睪丸、肝>腎>肺>心>腦≈脾>睪丸。肝、腎和肺中2種成分的AUC0t與其他組織比較有顯著性差異（P<005），2種成分在各個組織中的平均滯留時間為10 h左右，研究提示補(bǔ)骨脂水煎液中補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素對肝、腎和肺有較強(qiáng)的靶向選擇性[39]。

321肝毒性

目前動物實驗研究提示，補(bǔ)骨脂的主要毒性是肝毒性，且損害的程度和劑量與給藥時間、劑量和性別可能有一定相關(guān)性。鄧平香等[40]發(fā)現(xiàn)，將去卵巢大鼠分為補(bǔ)骨脂水提液高、低劑量組、補(bǔ)骨脂復(fù)方組及空白對照組，12周后高劑量組可見部分區(qū)域的肝細(xì)胞出現(xiàn)混濁腫脹和脂肪變性，個別區(qū)域可見部分肝細(xì)胞壞死，研究提示補(bǔ)骨脂高劑量可造成肝損傷。周昆等[41]篩選壯骨關(guān)節(jié)丸中肝毒性藥材篩，將壯骨關(guān)節(jié)丸全方拆分為最可能組（補(bǔ)骨脂組）、可能組（淫羊藿加獨(dú)活組、乳香加沒藥組）、最不可能組（熟地組、續(xù)斷加狗脊和雞血藤組、骨碎補(bǔ)加桑寄生和木香組），與對照組和全方組進(jìn)行Beagle犬的肝毒性對比，將藥物粉碎后制成膠囊與食物混合喂食動物，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂組（035 g·kg-1）給1個月后，犬出現(xiàn)食欲不振、進(jìn)食量進(jìn)少，用藥期間ALP略有升高，給藥6個月后肝臟腫大。提示補(bǔ)骨脂對肝功能有一定影響。譚沛等[42]研究補(bǔ)骨脂生藥的毒性作用，以補(bǔ)骨脂210 g·kg-1及135 g·kg-1灌胃，210 g·kg-1劑量組大鼠肝重、肝系數(shù)顯著高于對照組，血清中AST，ALT，ALP值與對照組比較有升高趨勢，雄性大鼠肝組織中SOD活力水平明顯高于對照組，病理組織學(xué)觀察表明大鼠肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)基本正常，未見明顯病變。補(bǔ)骨脂135 g·kg-1劑量組的雌性大鼠肝重、肝系數(shù)明顯高于對照組。提示補(bǔ)骨脂210 g·kg-1連續(xù)灌胃30 d，對大鼠肝臟有一定毒性，病理組織學(xué)觀察無明顯病理改變，雌雄大鼠的差異機(jī)制不明確。周坤等[24]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂水提物可以導(dǎo)致大鼠肝損害，大鼠予補(bǔ)骨脂生藥粉、補(bǔ)骨脂水提物給藥12周，補(bǔ)骨脂生藥粉210，105 g·kg-1組和水提物210 g·kg-1組大鼠肝臟增大、肝臟系數(shù)顯著升高。補(bǔ)骨脂生藥粉及水提物高劑量組大鼠部分出現(xiàn)中度彌漫性脂肪變性。畢亞男等[43]報道，補(bǔ)骨脂水提物的毒性可能存在性別差異，且其毒性與劑量相關(guān)。采用補(bǔ)骨脂生藥分20，40，80 g·kg-1給藥，各組小鼠肝臟出現(xiàn)腫脹變性，20 g·kg-1可導(dǎo)致肝臟膽鹽輸出泵（BSEP）和鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NTCP）均顯著降低。提示補(bǔ)骨脂水提物大劑量灌胃給藥對小鼠肝毒性明顯，其機(jī)制可能與影響膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)有關(guān)。張秀娟等[44]以補(bǔ)骨脂6，3，15 g·kg-1給予昆明小鼠灌胃，連續(xù)給藥28 d，可引起小鼠肝細(xì)胞腫脹、壞死，血清ALT，AST，TNFα，IL6活性增加；肝細(xì)胞線粒體膜電位，隨著給藥劑量的增加顯著降低，對小鼠肝臟具有明顯的損傷作用。研究發(fā)現(xiàn)[4546]，使用補(bǔ)骨脂水提物灌胃進(jìn)行急性毒性實驗（186 g·kg-1·d-1）小鼠半小時內(nèi)全部死亡，肝組織充血，肝細(xì)胞輕度水腫，亞急性毒性實驗提示補(bǔ)骨脂組高劑量組（16 g·kg-1）肝細(xì)胞出現(xiàn)輕中度水腫；使用補(bǔ)骨脂乙醇提取物進(jìn)行急性毒性實驗（12 g·kg-1·d-1），70%動物死亡，可見肝臟中央靜脈擴(kuò)張充血，亞急性毒性實驗提示補(bǔ)骨脂組中、高劑量組（06，13 g·kg-1）組肝細(xì)胞壞死，且具有性別差異。

322腎毒性

張玉順等[47]報道，以每1 kg體質(zhì)量5 g劑量（為臨床用量的25倍）給藥21 d的小鼠，補(bǔ)骨脂生品及其5種不同的炮制品對腎臟均有一定的毒性作用，表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管叢的內(nèi)皮細(xì)胞及其間質(zhì)細(xì)胞增生，腎曲管上皮細(xì)胞發(fā)生濁腫，提示不論生品或炮制品均有不同程度的腎毒性作用。

323生殖毒性

Takizawa T等[4849]報道，補(bǔ)骨脂乙醇提取物同飼料按比例混合喂養(yǎng)大鼠，發(fā)現(xiàn)可以抑制發(fā)育大鼠的雄激素水平增長、使大鼠睪丸和附睪的重量及體質(zhì)量明顯減輕，組織病理學(xué)檢查，部分雄性大鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞、前列腺上皮細(xì)胞萎縮，雌性大鼠無卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜腺體減少，研究提示，補(bǔ)骨脂的性腺毒性可能與破壞大鼠下丘腦垂體性腺軸有關(guān)。

33減毒增效研究與相關(guān)機(jī)制探討

331與藥物配伍增加補(bǔ)骨脂有效成分煎出

蘇子仁等[50]發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽方的補(bǔ)骨脂與健脾藥大棗、黃芪合用，可顯著提高補(bǔ)骨脂有效成分補(bǔ)骨脂素和異補(bǔ)骨脂素的煎出，白芍、丹參、當(dāng)歸、菟絲子可顯著增加有效成分的煎出，而制首烏、熟地具有降低有效成分煎出的趨勢。

332與蛇床子配伍增效

程旭鋒等[51]為研究研究蛇床子補(bǔ)骨脂溫腎藥對抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制，通過對比蛇床子組、補(bǔ)骨脂組、2∶2配比組、1∶3配比組、3∶1配比組給藥6周后觀察裸鼠的體質(zhì)量、骨轉(zhuǎn)移灶病理和護(hù)骨素（OPG）、細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）mRNA表達(dá)水平變化，結(jié)果提示不同配比的蛇床子補(bǔ)骨脂可不同程度地上調(diào)OPG基因表達(dá)，下調(diào)RANKL基因表達(dá)，從基因方面調(diào)節(jié)OPG/RANKL的分泌比例，其中2∶2配比組的療效優(yōu)于其他配比組。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[52]，采用HPLCMS色譜法測定裸鼠血漿中蛇床子素和補(bǔ)骨脂素，蛇床子組血漿中可發(fā)現(xiàn)蛇床子素離子峰，補(bǔ)骨脂組血漿中可發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素分子及其離子峰信號，蛇床子與補(bǔ)骨脂2∶2配比組可發(fā)現(xiàn)蛇床子素和補(bǔ)骨脂素的分子及離子峰信，但1∶3組及3∶1組血漿中僅可發(fā)現(xiàn)蛇床子素分子及離子峰信號，未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂素分子及離子峰信號。提示蛇床子素和補(bǔ)骨脂素均可被吸收入血，蛇床子與補(bǔ)骨脂1∶1配伍可促進(jìn)補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂素的吸收入血，提高藥物療效。endprint

333與甘草配伍增毒作用

歷代醫(yī)家均認(rèn)為陰虛火旺者忌服，并提出不宜與甘草并用，但其相關(guān)毒性記載并不確切。Li A等[53]發(fā)現(xiàn)甘草與補(bǔ)骨脂同用，可增強(qiáng)其腎毒性。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[54]補(bǔ)骨脂與甘草配伍后，補(bǔ)骨脂酚藥時曲線下面積（AUC）、最大血藥濃度（Cmax）均升高，其中雌性大鼠AUC顯著升高，血漿清除率（CL）降低，半衰期（t1/2）縮短，達(dá)峰時間（tmax）延長，雄性大鼠表觀分布容積（V）顯著降低。各組ALT，AST與溶劑對照組比較無明顯差異。補(bǔ)骨脂組及其與甘草配伍組NAG均顯著升高（P<005）。表明補(bǔ)骨脂酚在雌、雄大鼠體內(nèi)的代謝存在性別差異，甘草增加了大鼠對補(bǔ)骨脂酚的吸收和暴露量，延長了補(bǔ)骨脂酚在大鼠體內(nèi)的作用時間，使補(bǔ)骨脂酚消除減慢，單次大劑量經(jīng)口給予補(bǔ)骨脂，可引起大鼠腎損傷，未見明顯肝毒性。但長期服用補(bǔ)骨脂或與甘草配伍產(chǎn)生的影響還有待進(jìn)一步實驗研究。

34炮制

補(bǔ)骨脂具有溫燥之性，易傷陰助火。臨床應(yīng)用中可知，補(bǔ)骨脂具有一些毒副作用。故臨床用藥對補(bǔ)骨脂進(jìn)行炮制，不僅可減輕其毒性，還可以通過不同的炮制方法，增強(qiáng)補(bǔ)骨脂的療效。

341炮制減毒

夏亞楠等[55]根據(jù)補(bǔ)骨脂的炮制工藝研究了補(bǔ)骨脂生品、水炙品、鹽炙品對氫化可的松致腎陽虛模型大黃致脾虛模型動物的影響，結(jié)果提示3組藥物對模型大鼠的燥性影響依次為生品>水炙品>鹽炙品，說明加熱和鹽都可緩和補(bǔ)骨脂的燥性。表明補(bǔ)骨脂水炙后可輕微降低對部分臟器的影響，鹽炙后可降低對主要臟器的影響提示補(bǔ)骨脂鹽炙可以降低毒性。姚祥珍等[56]發(fā)現(xiàn)，給藥劑量50 g·kg-1劑量，給藥21 d的動物，均有不同程度的腎毒性表現(xiàn)，酒制品對腎小球毛細(xì)血管叢毒性比蒸制、炒制、雷公法炮制制品為低，對腎曲管上皮的毒性亦似呈低于其他炮制品的趨勢。補(bǔ)骨脂采用鹽制法或雷公制法可加強(qiáng)補(bǔ)腎壯陽的作用，雷公法炮制品為生品加酒浸泡1 d后水泡3 d，蒸6 h晾干而成。

342炮制增效

高倩倩等[57]研究補(bǔ)骨脂鹽炙前后含藥血清對成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化的影響發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)骨脂生品和鹽炙品含藥血清均具有良好的促進(jìn)人成骨細(xì)胞增殖、分化和礦化的作用，其中鹽炙品的作用顯著優(yōu)于生品。黃婷等[58]首次建立藥汁炮制，選取五味子、枸杞、菟絲子、核桃仁為輔料，以補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂甲素（補(bǔ)骨脂二氫黃酮）、補(bǔ)骨脂乙素（異補(bǔ)骨脂查耳酮）4種抗骨質(zhì)疏松（OP）成分為指標(biāo)，測得其含量均較生品有所提高，分別為補(bǔ)骨脂素提高1270%，異補(bǔ)骨脂素提高2565%，補(bǔ)骨脂甲素提高1492%，補(bǔ)骨脂乙素提高1060%，與其他炮制方法相比，4個指標(biāo)成分的含量存在較大差異，概括為空白組<鹽炙組<生品組<藥汁組。丁黎艷等[59]以4種具有抗骨質(zhì)疏松活性的成分補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂甲素（補(bǔ)骨脂二氫黃酮）、補(bǔ)骨脂乙素（異補(bǔ)骨脂查耳酮）為指標(biāo)，測定不同產(chǎn)地生品和鹽炙品、雷公炙品、95%乙醇炙品和微波炙品中的含有量，測得雷公炙品的含有量較生品提高4884%，提示雷公炙品用于治療骨質(zhì)疏松時優(yōu)于其他炙品。

4討論

41與補(bǔ)骨脂安全性相關(guān)病例臨床特點分析

綜合分析文獻(xiàn)涉及的病例報告及實驗研究，目前臨床報道的與補(bǔ)骨脂及其制劑相關(guān)的安全性問題主要是光毒性接觸性皮炎、過敏性反應(yīng)和肝損害，光毒性接觸性皮炎臨床特點表現(xiàn)為病變部位皮膚紅斑、燒灼感、癢痛、腫脹，可見水皰，治愈后留有色素沉著。過敏性反應(yīng)臨床特點為皮膚紅疹、瘙癢伴有全身反應(yīng)。初步歸納補(bǔ)骨脂相關(guān)肝損害臨床特點為：①臨床常見癥狀為乏力、納差、尿黃、鞏膜、皮膚黃染等；②實驗室檢查以ALT，AST，ALP，TBiL升高為特征；③患者停藥、保肝治療有效。補(bǔ)骨脂引起生殖毒性和腎損害僅為動物實驗研究，目前雖未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)病例報告，建議臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意加強(qiáng)監(jiān)測。

42風(fēng)險因素分析

421患者體質(zhì)

臨床使用補(bǔ)骨脂制劑時，不良事件的發(fā)生和體質(zhì)具有一定相關(guān)性，過敏體質(zhì)的患者口服及外用補(bǔ)骨脂制劑時容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)等，肝損傷也與患者體質(zhì)有一定相關(guān)性。

422品種混淆

臨床上有出現(xiàn)將曼陀羅子和補(bǔ)骨脂混淆出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的案例[6061]，《南方主要有毒植物》云：“曼陀羅全株有毒，吃3粒可引起中毒。中毒癥狀輕者，可見口干、口渴，皮膚發(fā)紅，瞳孔散大，心跳加快，躁動，抽搐痙攣；重者可使血壓下降，昏睡，呼吸停止而死亡”。補(bǔ)骨脂、曼陀羅子同屬植物種子，均呈褐色或黑褐色，形狀呈腎臟形或三角形，直徑約3～5 mm，味均辛苦。二者在外形上相似，容易造成兩藥相互混淆[60]。

423與劑量、療程、配伍、炮制的相關(guān)性

補(bǔ)骨脂的毒性作用與劑量及具有一定相關(guān)性，試驗中補(bǔ)骨脂劑量越大，肝損傷程度越明顯[40，4244，46]，長期大劑量使用補(bǔ)骨脂對肝組織、肝功能均有一定影響，但其毒性作用與療程的相關(guān)性并不明確。動物試驗研究提示，補(bǔ)骨脂的毒性作用在一定條件下具有性別差異，在補(bǔ)骨脂大劑量情況下雄性大鼠肝損傷更為明顯[43]，但造成這種性別差異的原因還尚未可知。

補(bǔ)骨脂經(jīng)過炮制、配伍后可減低其毒性作用，并有一定增效作用。經(jīng)過炮制的補(bǔ)骨脂對肝毒性作用低于補(bǔ)骨脂生藥，提示補(bǔ)骨脂經(jīng)炮制后毒性可減低，且經(jīng)過不同炮制方法進(jìn)行處理后的補(bǔ)骨脂，療效均有不同程度的增強(qiáng)。根據(jù)所需療效的不同，選擇補(bǔ)骨脂的炮制方法，如：雷公炙品用于治療骨質(zhì)疏松時優(yōu)于其他炙品。

424制備工藝

研究發(fā)現(xiàn)[62]，補(bǔ)骨脂醇提取物中的主要活性成分包括補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素、補(bǔ)骨脂乙素和補(bǔ)骨脂酚，其甲酚葡糖苷酸、半乳糖β1，4木糖在尿中含量減少，提示其腎排泄可能遭受障礙、機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的生長和分化受到抑制，可能與其肝腎毒性相關(guān)。補(bǔ)骨脂水提物中含有的主要成分是補(bǔ)骨脂苷、異補(bǔ)骨脂苷和補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素，這4個成分中某些或者全部都具有肝毒性[24]；目前較多采用醇提法提取補(bǔ)骨脂中的有效成分，有研究發(fā)現(xiàn)[63]75%乙醇提取物和95%乙醇提取物具有明顯雌激素樣作用，而水提物雌激素樣作用不明顯，但目前尚無明確證據(jù)證明補(bǔ)骨脂毒性與提取方式的關(guān)系，醇提及水提的毒性對比有進(jìn)一步待深入研究。endprint

43控制風(fēng)險的相關(guān)對策

431加強(qiáng)補(bǔ)骨脂品種及質(zhì)量監(jiān)控

為避免用藥過程中補(bǔ)骨脂品種混淆引起的不良事件，應(yīng)注重飲片真?zhèn)舞b別和質(zhì)量。此外，各產(chǎn)地的補(bǔ)骨脂的各有效成分含量，因其地理因素、環(huán)境因素的不同會有一定的差異，建議將不同產(chǎn)地間的補(bǔ)骨脂藥材進(jìn)行藥物成分分析，以了解不同產(chǎn)地補(bǔ)骨脂的質(zhì)量及成分特點，更好的為臨床服務(wù)。

432醫(yī)師臨床合理用藥

建議在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥；醫(yī)師臨床用藥時選用標(biāo)準(zhǔn)炮制后的藥材以減少毒性，盡量避免配伍甘草等可能加重毒性的藥材，初次用藥盡量小劑量、短療程用藥并加強(qiáng)用藥監(jiān)測；用藥后應(yīng)避免日光照射、定期監(jiān)測肝功能，過敏體質(zhì)和肝功能不全者慎用。

433加強(qiáng)基礎(chǔ)和臨床研究，充分發(fā)揮療效規(guī)避用藥風(fēng)險

通過對補(bǔ)骨脂安全性問題初步分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂及其制劑存在安全隱患，特別是肝損害及光毒性值得關(guān)注。但目前補(bǔ)骨脂毒性物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制和增效減毒等方面的研究較少且不深入，有關(guān)補(bǔ)骨脂引起肝損害的成分分析和分子細(xì)胞毒理學(xué)機(jī)制方面的研究報道較單一，有關(guān)補(bǔ)骨脂炮制的增效減毒等作用也缺乏全面系統(tǒng)的研究，因此，建議加強(qiáng)補(bǔ)骨脂毒理相關(guān)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步明確其毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性機(jī)制和增效減毒措施，優(yōu)化炮制方法，進(jìn)一步明確藥物劑量、藥效、毒性之間的關(guān)系，在充分發(fā)揮藥物療效的同時有效消除其安全隱患。

同時，建議臨床用藥過程中加強(qiáng)相關(guān)制劑的安全性監(jiān)測與臨床研究，進(jìn)一步明確其不良反應(yīng)的特點和規(guī)律；在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，對補(bǔ)骨脂制劑進(jìn)行全面系統(tǒng)的用藥情況及安全性考察，獲取符合中藥特點的用藥和安全性信息，客觀地評價其安全性問題。

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[責(zé)任編輯張燕]endprint