發作性運動誘發性運動障礙臨床表型分析

田沃土 黃嘯君 沈雋逸 徐洋奇 陳生弟 曹立

.神經系統遺傳性疾病.

發作性運動誘發性運動障礙臨床表型分析

田沃土 黃嘯君 沈雋逸 徐洋奇 陳生弟 曹立

研究背景發作性運動誘發性運動障礙是一組由突然動作誘發的非隨意性運動障礙性疾病,表現為反復發作的短暫性肌張力障礙或舞蹈樣動作,具有高度臨床和遺傳異質性.本研究旨在總結中國發作性運動誘發性運動障礙臨床表型特點.方法采集195例原發性發作性運動誘發性運動障礙患者臨床資料,采用自行設計的發作性運動誘發性運動障礙登記表記錄并整理,分析和總結發作性運動誘發性運動障礙臨床表型特點,并比較家族性與散發性患者臨床表型差異.結果195例發作性運動誘發性運動障礙患者男女比例為4.42∶1,平均發病年齡為(12.32±3.49)歲,單純型162例(83.08%)、復雜型33例(16.92%),16例(8.21%)合并特發性震顫,144例(73.85%)發作前有先兆,發作形式包括肌張力障礙(134例,68.72%)、舞蹈樣動作(8例,4.10%)和二者混合形式(53例,27.18%),134例(68.72%)發作時面部受累,115例(58.97%)發作頻率<10次/d、54例(27.69%)10～20次/d、26例(13.33%)>20～30 次/d,117例(60%)發作持續時間<10 s、58例(29.74%)>10～30 s、20例(10.26%)>30～60 s,散發性131例(67.18%)、家族性64例(32.82%),78例(40%)未服用藥物,117例(60%)服用抗癲藥物患者中106例癥狀完全控制、8例偶有發作、3例未見明顯緩解.其中,家族性組發病年齡低于(t=2.376,P=0.019)、發作持續時間短于(χ2=7.731,P=0.021)散發性組.結論通過大樣本臨床數據分析和總結中國發作性運動誘發性運動障礙臨床表型特點,以期為臨床診斷與治療提供幫助.

運動障礙; 表型

發作性運動誘發性運動障礙[PKD,在線人類孟德爾遺傳數據庫(OMIM)編號:128200]是發作性運動障礙的最常見類型,系一組突然動作誘發的非隨意性運動障礙性疾病,發作時以異常運動或姿勢為特征,如肌張力障礙、舞蹈樣動作、手足徐動、投擲樣動作等,可持續數秒至數十秒,發作間期正常[1].自2011年首個致病基因PRRT2基因克隆以來,發作性運動誘發性運動障礙在分子生物學和功能影像學等領域取得顯著進展[2?8],逐漸受到臨床醫師和研究者們的關注.本研究回顧分析195例發作性運動誘發性運動障礙患者的臨床資料,總結中國發作性運動誘發性運動障礙的臨床表型特點.

對象與方法

一、研究對象

選擇2008年8月-2016年12月在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經科就診的原發性發作性運動誘發性運動障礙患者共195例,均符合原發性發作性運動誘發性運動障礙診斷標準[1]:由突然動作誘發;發作持續時間短暫(<1 min);發作期意識清晰;發病年齡1～20歲,如有家族史,發病年齡適當增寬;苯妥英鈉或卡馬西平可以有效控制癲發作;神經系統檢查和神經電生理學檢查正常;同時能夠配合完整的神經系統查體和詳細的病史采集.排除其他繼發性因素,如癲、多發性硬化(MS)、中樞神經系統感染、代謝性疾病(如甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥)、心源性運動障礙等.本研究經上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院道德倫理委員會審核批準,所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書.

二、研究方法

1.臨床資料采集 采用上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經科自行設計的發作性運動誘發性運動障礙登記表,由神經科醫師和研究生記錄并整理發作性運動誘發性運動障礙患者的臨床資料,包括性別,年齡,發病年齡,發作類型,嬰兒驚厥、偏頭痛、發作性共濟失調等其他發作性疾病病史,合并癥,先兆比例,發作形式,累及部位,面部受累,發作頻率,發作持續時間,家族史,自愈傾向等,將上述臨床資料錄入計算機并建立數據庫,比較家族性與散發性發作性運動誘發性運動障礙臨床表型特點.

2.統計分析方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行數據處理與分析.計數資料以相對數構成比(%)或率(%)表示,采用χ2檢驗;計量資料以均數±標準差(x±s)表示,采用兩獨立樣本的t檢驗.以P≤0.05為差異具有統計學意義.

結 果

一、發作性運動誘發性運動障礙的臨床表型

195例發作性運動誘發性運動障礙患者,男性159例,女性36例;年齡8～65歲,平均(29.43±13.41)歲;發病年齡4個月至27歲,平均(12.32±3.49)歲,其中161例(82.56%)于7～15歲(青少年期)發病;單純型發作性運動誘發性運動障礙162例(83.08%),復雜型發作性運動誘發性運動障礙33例(16.92%),其中19例有嬰兒驚厥病史、13例有偏頭痛病史、1例有發作性共濟失調病史;合并特發性震顫16例(8.21%);所有患者(195例,100%)均由突然動作誘發,亦可由突然加速(137例,70.26%)和意圖動作(67例,34.36%)誘發,其中114例(58.46%)和36例(18.46%)分別于情緒緊張和疲勞狀態下癥狀加重;144例(73.85%)發作前有先兆,主要來自單側或雙側肢體遠端并向近端蔓延;發作形式包括肌張力障礙(134例,68.72%)、舞蹈樣動作(8例,4.10%)和二者混合形式(53例,27.18%);發作時80例(41.03%)累及單側肢體,43例(22.05%)累及雙側肢體,49例(25.13%)累及單側或雙側肢體,23例(11.79%)雙側交替發作;134例(68.72%)發作時有面部障礙,表現為表情僵硬、瞪眼、齜牙、咧嘴和構音障礙等;115例(58.97%)發作頻率<10次/d,54例(27.69%)發作頻率為10～20次/d,26例(13.33%)發作頻率>20～30次/d;117例(60%)發作持續時間<10 s、58例(29.74%)10～30 s、20例(10.26%)>30～60 s;散發性發作性運動誘發性運動障礙131例(67.18%),家族性發作性運動誘發性運動障礙64例(32.82%);83例(42.56%)完全或不完全自愈,自愈年齡19～34歲、平均(21.51±4.42)歲;78例(40%)未服用藥物,117例(60%)服用抗癲藥物(AEDs)患者中89例予卡馬西平、17例予奧卡西平、11例予其他抗癲藥物(如苯妥英鈉、托吡酯、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和氯硝西泮);服用卡馬西平(50～100 mg/d)的89例患者中86例完全控制、2例部分控制、1例未見明顯緩解,服用奧卡西平(75～150 mg/d)的17例患者中13例癥狀完全控制、4例部分控制,總體而言,服用抗癲藥物的117例患者中106例(90.60%)癥狀完全控制、8例(6.84%)發作頻率下降但偶有發作、3例(2.56%)未見明顯緩解(1例予卡馬西平,2例予丙戊酸鈉).

二、家族性與散發性發作性運動誘發性運動障礙的臨床表型比較

195例發作性運動誘發性運動障礙患者根據是否有家族史分為家族性發作性運動誘發性運動障礙組(家族性組)和散發性發作性運動誘發性運動障礙組(散發性組).(1)家族性組:64例患者,男性48例,女性16例;年齡8～65歲,平均(30.09±11.55)歲;發病年齡4個月至27歲,平均(11.48±3.83)歲;單純型發作性運動誘發性運動障礙54例(84.38%),復雜型發作性運動誘發性運動障礙10例(15.63%),其中3例有嬰兒驚厥病史、7例偏頭痛病史;合并特發性震顫6例(9.38%);44例(68.75%)發作前有先兆;發作形式表現為肌張力障礙50例(78.13%)、舞蹈樣動作2例(3.13%)和二者混合形式12例(18.75%);發作時25例(39.06%)累及單側肢體,12例(18.75%)累及雙側肢體,14例(21.88%)累及單側或雙側肢體,13例(20.31%)雙側交替發作;47例(73.44%)發作時累及面部;39例(60.94%)發作頻率 <10次/d,17例(26.56%)10～20次/d,8例(12.50%)>20～30次/d;47例(73.44%)發作持續時間 <10 s、14例(21.88%)為10～30 s、3例(4.69%)>30～60 s;39例(60.94%)未服用藥物,25例(39.06%)服用抗癲藥物患者中23例癥狀完全控制、2例部分控制.(2)散發性組:131例患者,男性111例,女性20例;年齡9～41歲,平均(23.70±18.01)歲;發病年齡6～23歲,平均(12.73±3.25)歲;單純型發作性運動誘發性運動障礙108例(82.44%),復雜型發作性運動誘發性運動障礙23例(17.56%),其中16例有嬰兒驚厥病史、6例偏頭痛病史、1例發作性共濟失調病史;合并特發性震顫10例(7.63%);100例(76.34%)發作前有先兆;發作形式表現為肌張力障礙84例(64.12%)、舞蹈樣動作6例(4.58%)和二者混合形式41例(31.30%);發作時55例(41.98%)累及單側肢體,31例(23.66%)累及雙側肢體,35例(26.72%)累及單側或雙側肢體,10例(7.63%)雙側交替發作;87例(66.41%)發作時累及面部;76例(58.02%)發作頻率<10次/d,37例(28.24%)發作頻率10～20次/d,18例(13.74%)>20～30次/d;70例(53.44%)發作持續時間 <10 s、44例(33.59%)10～30 s、17例(12.98%)>30～60 s;39例(29.77%)未服用藥物,92例(70.23%)服用抗癲藥物患者中83例癥狀完全控制、6例部分控制、3例未見明顯緩解.由表1可見,兩組患者臨床表型比較,性別、發作類型、合并癥、先兆比例、發作形式、累及部位、面部受累、發作頻率、服用抗癲藥物比例和藥物療效差異無統計學意義(均P>0.05),而家族性組發病年齡低于(P=0.019)、發作持續時間短于(P=0.021)散發性組且差異有統計學意義.

表1 家族性組與散發性組患者臨床表型的比較Table 1. Comparison of general data between familial and sporadic PKD patients

討 論

發作性運動障礙是一類以反復發作的非隨意性運動障礙為主要特征的罕見神經系統疾病,具有高度臨床異質性和遺傳異質性.發作性運動誘發性運動障礙是發作性運動障礙的最常見類型[9],按照病因可以分為原發性和繼發性,其中,原發性發作性運動誘發性運動障礙根據有無家族史又分為家族性和散發性,家族性發作性運動誘發性運動障礙呈常染色體顯性遺傳.2011年首次證實PRRT2基因是發作性運動誘發性運動障礙的致病基因之一,定位于16p11.2,包含4個外顯子,熱點突變為c.649dupC(p.Arg217ProfsX8)[2?3,10?11],編碼富含脯氨酸跨膜蛋白2(PRRT2).PRRT2蛋白是由340個氨基酸組成的一次跨膜蛋白,其氨基末端(N末端)較長朝向胞內,羧基末端(C末端)較短朝向胞外[12].PRRT2蛋白表達于神經元突觸,通過與突觸結合蛋白1/2(Syt1/2)相互作用參與鈣離子的快速識別,從而參與神經遞質的釋放過程[13?14].嬰兒驚厥、良性家族性嬰兒驚厥(BFIS)、嬰兒驚厥伴陣發性舞蹈手足徐動癥、家族性偏癱型偏頭痛、發作性共濟失調、熱性驚厥、偏頭痛、發作性非運動誘發性運動障礙及家族性和散發性發作性過度運動誘發性運動障礙患者也存在PRRT2基因突變.提示上述發作性疾病包括發作性動作誘發性運動障礙可能屬PRRT2基因相關疾病譜范疇,統稱為PRRT2相關疾病(PRD)[15?18].在目前報道的病例中,約61.5%家族性發作性運動誘發性運動障礙為PRRT2基因突變所致,此外,尚有12.5%～89.5%散發性發作性運動誘發性運動障礙無PRRT2基因突變[5,19?20],提示存在除PRRT2基因外的其他可能致病基因.

在本研究中,發作性運動誘發性運動障礙患者發病年齡4個月至27歲,以7～15歲青少年為高發,男女比例4.42∶1,散發性病例男女比例5.55∶1.發作性運動誘發性運動障礙多由突然動作誘發,如起立、接電話或起跑等,運動速度和幅度改變以及意圖動作或在持續動作中加入其他動作時可誘發,此外情緒緊張、疲勞等亦可誘發.73.85%患者發作前有發作預感,表現為受累肢體無力感、受累部位肌肉緊張感、淺感覺不一和頭暈等.部分患者在先兆癥狀后通過減慢患肢動作以阻止發作.發作形式包括肌張力障礙、舞蹈樣動作或混合發作,多為單側發作,亦可雙側同時或交替發作.同一家系發作性運動誘發性運動障礙患者臨床表現相似[15].有2/3患者發作時累及面部肌肉,出現擠眉弄眼和構音障礙.發作頻率多于青春期達高峰,自發緩解年齡為20～30歲,部分患者30歲后很少發作甚至完全自愈.比較家族性與散發性發作性運動誘發性運動障礙患者的臨床表型特點,發現家族性患者發病年齡較早、發作持續時間較短,而其他臨床表現無差異.原發性發作性運動誘發性運動障礙應與癲、心源性運動障礙、癔癥、特發性肌張力障礙、先天性肌強直等相鑒別,并排除可能的繼發性因素,如顱腦創傷、中樞神經系統腫瘤、中樞神經系統感染、甲狀腺疾病和自身免疫性疾病等[1,21?23].

綜上所述,本研究從大樣本水平描述和總結中國發作性運動誘發性運動障礙的臨床表型特點,并比較家族性與散發性患者臨床表型差異.在臨床實踐中,應進一步提高臨床醫師對發作性運動誘發性運動障礙的認識,重視臨床醫師(包括神經內科和兒科醫師)的培訓,明確診斷標準和鑒別診斷要點,幫助患者第一時間診斷,并使其明確經合理的藥物治療可以有效控制疾病,且隨年齡的增長可能出現自發性緩解.盡管發作性運動誘發性運動障礙的發病機制以及臨床表型與基因型的關系尚未明確,但隨著研究的不斷深入,其臨床異質性和遺傳異質性之謎將被解開,同時也將給新致病基因的發現和發病機制的研究提供新的視野.

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Clinical phenotype analysis of paroxysmal kinesigenic dyskinesia

TIAN Wo?tu1,HUANG Xiao?jun2,SHEN Jun?yi1,XU Yang?qi1,CHEN Sheng?di1,CAO Li11Department of Neurology and Institute of Neurology,Ruijin Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200025,China
2Department of Neurology,North Department of Ruijin Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 201801,China

CAO Li(Email:caoli2000@yeah.net)

BackgroundParoxysmal kinesigenic dyskinesia(PKD)is a disorder characterized by recurrent and brief dystonic or choreoathetoid attacks that are induced by sudden voluntary movement with highly clinical and genetic heterogeneity.We aimed to investigate the clinical features of PKD in a large Chinese population.MethodsOne hundred and ninety five patients diagnosed as primary PKD were recruited.For all of the participants,neurological examinations were conducted and clinical manifestations were recorded and summarized in self?made uniform registration form for PKD patients. Clinical characteristics were statistically analyzed and compared between familial and sporadic PKD patients.ResultsAmong all of the 195 PKD patients in the present study,the gender ratio was 4.42∶1(male∶female).The average age of onset was(12.32±3.49)years.There were 162 patients(83.08%)manifestated with pure form and 33(16.92%)with complicated form of PKD.Among them 16 patients(8.21%)had essential tremor(ET),and 144 patients(73.85%)had premonitory symptom.The percentage of patients manifested as dystonia,chorea and mixed form during episodic attacks were 68.72%(134/195),4.10%(8/195)and 27.18%(53/195)repectively.There were 134 cases(68.72%)had facial involvement.It was recorded that 115(58.97%),54(27.69%)and 26(13.33%)patients had frequency of attack<10 times/d,10-20 times/d and>20-30 times/d respectively. The percentages of patients whose duration of attack<10 s,10-30 s and>30-60 s were 60%(117/195),29.74%(58/195)and 10.26%(20/195)respectively.There were 64 patietns(32.82%)with family history of PKD and 131(67.18%)were sporadic PKD patients.Up to 40%(78/195)of patients did not require/take medications,as they had minor clinical manifestations or concerns about the side effects of anticonvulsants. Among 117 patients(60%)prescribed with anticonvulsants,114 patients showed a good response,including complete control(N=106)and partial control(N=8),and 3 patients were nonresponsive.In comparison with sporadic PKD patients,familial PKD patients had earlier age of onset(t=2.376,P=0.019)and shorter duration of attack(χ2=7.731,P=0.021)respectively.ConclusionsWe summarized the clinical characteristics of PKD patients in mainland China.Through the analysis of large sample data,we hope to improve and standardize the diagnosis and treatment of PKD clinically.

Movement disorders; Phenotype

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.07.006

國家自然科學基金資助項目(項目編號:81571086);國家自然科學基金資助項目(項目編號:81271262);國家自然科學基金青年科學基金資助項目(項目編號:81600978);上海交通大學醫學院高峰高原計劃(項目編號:20161401);上海交通大學"醫工交叉研究基金"資助項目(項目編號:YG2016MS64);上海交通大學醫學院"大學生創新訓練計劃"(項目編號:2015045)

200025上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經科 上海交通大學醫學院神經病學研究所(田沃土,沈雋逸,徐洋奇,陳生弟,曹立);201801上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院神經內科(黃嘯君)

曹立(Email:caoli2000@yeah.net)

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81571086,81271262),the National Natural Science Foundation of China for Young Scientists(No.81600978),Shanghai Jiaotong University School of Medicine Peak and Plateau Program(No.20161401),Crossing Program between Medicine and Industry supported by Shanghai Jiaotong University(No.YG2016MS64),and Shanghai Jiaotong University School of Medicine Undergraduate Innovation Training Program(No.2015045).

2017?06?20)