膀胱淋巴上皮瘤樣癌2例并文獻復習

范大鉻，黃海建，吳春林

膀胱淋巴上皮瘤樣癌2例并文獻復習

范大鉻1，黃海建2，吳春林1

目的探討膀胱淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)的臨床病理特點、診斷及鑒別診斷。方法對2例膀胱LELC進行形態學及免疫組化結果觀察，并復習相關文獻。結果2例腫瘤最大徑4.5～6 cm。鏡下2例形態學表現相似，主要由大量合包體樣細胞和背景多量淋巴細胞、漿細胞組成，瘤細胞呈巢狀、片狀、結節樣排列，細胞異型明顯，核圓形、卵圓形，呈空泡狀，胞質豐富，略呈嗜酸性，可見明顯小紅核仁，可見核分裂象，間質見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，伴淋巴濾泡形成，部分區域見大量嗜酸性粒細胞，部分區域腫瘤細胞較密集，炎癥細胞稀少，浸潤性生長，侵及膀胱肌層或漿膜層。免疫表型：例1腫瘤細胞CK、p53均陽性，CK7、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性。例2腫瘤細胞CK、CK(H)、p63均陽性，CK20、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性。結論膀胱LELC是一種罕見的膀胱變異性尿路上皮癌，治療以手術切除和化療為主，預后較好。

膀胱腫瘤；淋巴上皮瘤樣癌；EB病毒；免疫組織化學

淋巴上皮瘤樣癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是一種伴有淋巴細胞間質的未分化癌，主要發生于鼻咽部，其次還可發生于胸腺、胃、涎腺、肺、甲狀腺、肝等部位[1-3]，膀胱LELC罕見。本文報道2例膀胱LELC，探討其臨床病理特點、免疫表型、診斷及鑒別診斷，旨在提高認識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集福建省立醫院病理科2008～2016年診斷的2例膀胱LELC。例1男性，73歲。因間歇無痛性全程肉眼血尿2個月伴血塊，于2014年9月24日入院。外院泌尿系彩超示膀胱實質性占位伴右腎積水，左腎囊腫，前列腺鈣化灶。CTU提示：(1)膀胱底部右側輸尿管開口處占位，考慮膀胱癌可能性大，并侵犯外膜，伴右側腎盂輸尿管輕度擴張及積水；(2)左側腎囊腫；(3)前列腺鈣化。既往高血壓5年。實驗室檢查：血紅蛋白119 g/L，腫瘤標志物正常。例2男性，84歲。因間歇肉眼血尿10天，于2015年10月21日入院。腹部CT示膀胱右側壁局部增厚。泌尿系CTU示膀胱右側壁不規則增厚(厚約1.4 cm)，考慮惡性腫瘤。既往高血壓10年，前列腺增生電切術后10年，糖尿病6年。實驗室檢查：血紅蛋白101 g/L，葡萄唐9.30 mmol/L。腫瘤標志物正常。

1.2方法切除標本均經10%中性福爾馬林固定24 h以上，常規脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片，行常規HE染色和免疫組化EnVision法染色，鏡下觀察。所用一抗包括CK、CK(H)、p63、CK7、CK20、p53、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2、Ki-67、CD20、CD3，一抗和EnVision試劑盒均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1病理檢查眼觀：例1結節狀組織一塊，大小6 cm×3 cm×2.5 cm，未見明顯包膜，切面灰白色，質韌。例2不規則組織一塊，大小6 cm×5 cm×2 cm，未見包膜，切開見一瘤結，大小4.5 cm×3.5 cm×2 cm，切面灰白色，質中，魚肉樣，界不清。鏡檢：2例腫瘤形態表現相似，主要由大量合包體樣細胞和背景多量淋巴細胞、漿細胞組成，腫瘤細胞呈巢狀、片狀、結節樣排列，浸潤肌層，并可見神經侵犯(圖1)，腫瘤細胞異型明顯，胞核圓形、卵圓形，呈空泡狀，胞質豐富，略呈嗜酸性，可見明顯小紅核仁，可見核分裂象(圖2)，間質見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，伴淋巴濾泡形成(圖3)，部分區域見大量嗜酸性粒細胞，部分區域炎癥細胞稀少，以腫瘤細胞為主。例1腫瘤細胞浸潤肌層，例2腫瘤細胞侵及漿膜層。

2.2免疫表型例1腫瘤細胞CK、p53均陽性，CK7、EBER、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性，Ki-67增殖指數為30%。例2腫瘤細胞CK、CK(H)(圖4)、p63(圖5)均陽性，CK20、EBER(圖6)、MLH1、MSH-6、MSH2、PMS2均陰性，Ki-67增殖指數為50%。

3 討論

3.1概述膀胱LELC屬于膀胱尿路上皮癌的少見變異亞型，最早于1991年由Zukerberg等[4]報道。在泌尿系統惡性上皮性腫瘤中LELC的發病率為0.4%～1.3%[4-5]。臨床以男性患者多見(男女比為10 ∶3)，常見于老人，范圍44～90歲，平均69歲，大部分患者有血尿癥狀，診斷時常已達T2～T3期[6]。本組2例患者年齡分別為73歲及84歲，均以出現肉眼血尿癥狀就診。文獻報道[7]炎癥反應引起的肉眼血尿及尿頻癥狀有助于早期發現腫瘤。鼻咽部、胃、涎腺、肺、胸腺LELC與EB病毒(EBV)感染密切相關。鼻咽外的LELC發病機制、生物學及流行病學知之甚少[8]。Haga等[9]發現鼻咽部等與外界相通的LELC中EBER常呈陽性，但膀胱等內臟器官發生的LELC中EBER常呈陰性。本組2例患者臨床檢查鼻咽部未見異常，實驗室檢查EBV陰性。

①②③④⑤⑥

圖1高倍鏡下腫瘤細胞侵犯神經組織，間質炎癥細胞明顯，大量嗜酸性粒細胞浸潤圖2高倍鏡下腫瘤細胞呈合體細胞樣，細胞核空泡狀，核仁明顯，間質見淋巴細胞浸潤，可見核分裂象圖3中倍鏡下見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，伴淋巴濾泡形成圖4腫瘤細胞胞質、胞膜CK(H)強陽性，EnVision法圖5腫瘤細胞核p63強陽性，EnVision法圖6腫瘤細胞EBER陰性，EnVision法

3.2診斷膀胱LELC屬于尿路上皮癌的特殊變異亞型，LELC的診斷主要依賴于病理組織學及免疫表型。(1)病理學特征：腫瘤大體呈實性，常位于膀胱頂部、后壁或三角區，表現為無蒂的生長方式。鏡下腫瘤細胞有兩種生長模式，最常見的是腫瘤細胞呈巢狀、片狀排列，另一種是腫瘤細胞呈散在單個或簇狀分布，瘤細胞稀疏，類似于淋巴瘤。本組2例均為第一種模式。兩種模式的腫瘤細胞特征相似，瘤細胞大、空泡狀，合體細胞樣，可見明顯核仁，細胞界不清，胞質豐富，嗜酸性，可見核分裂象；間質細胞見大量淋巴細胞、漿細胞浸潤，幷可有組織細胞浸潤，偶見中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤。LELC常混合其它類型尿路上皮癌。Amin等[10]依據腫瘤細胞所占腫瘤整體的百分比分成單純型(100%)、優勢型(腫瘤細胞50%～99%)，局灶型(腫瘤細胞<50%)，其中優勢型及局灶型常混合典型尿路上皮癌、鱗狀細胞癌及腺癌等成分。(2)免疫表型：腫瘤細胞CKpan、CK7、CK8、p63、GATA3均陽性，此外文獻報道[11]在多形區域β-catenin胞質陽性，但是無特征性，β-catenin陽性定位于細胞核，參與Wnt信號通路。EBER原位雜交檢測多數呈陰性，CK20罕見陽性。(3)分子遺傳學：LELC和EBV感染有關，部分病例與腫瘤細胞的微衛星不穩定有關，本組2例EBER陰性，微衛星不穩定蛋白陰性，提示本組與這2個潛在的腫瘤發生機制可能無關。文獻報道[12]低級別腫瘤經過RAS-MAPK基因的激活，高級別腫瘤是TP53腫瘤抑制基因的異位和突變及視網膜母細胞瘤(RB-1)基因途徑，但是不能預測腫瘤復發風險和預后。

3.3鑒別診斷膀胱LELC需與以下腫瘤鑒別：(1)淋巴瘤：LELC腫瘤細胞稀疏時，間質伴有較多反應性炎癥細胞，易誤診為淋巴瘤，后者大體呈灰白色、魚肉狀，病理學上瘤細胞常呈結節樣、成片、彌漫性生長，失黏附性，細胞核扭曲，瘤細胞不呈巢狀分布。免疫組化標記瘤細胞表達CD45、CD3或CD20等淋巴細胞標記，不表達CK、p63等上皮標志物，可資鑒別。(2)其它類型尿路上皮癌(淋巴細胞樣和漿細胞樣尿路上皮癌、鱗狀細胞癌)：指腫瘤細胞呈小淋巴細胞樣或漿細胞樣，具有一定的形態學特征，無LELC大量的淋巴細胞背景，與EBV感染無關。LELC細胞呈合體細胞樣，細胞核空泡狀，核仁突出、明顯，免疫組化標記表達CK7、CK8、p63、GATA3，CK20罕見表達。低分化鱗狀細胞癌大體呈灰白色、質脆，鏡下腫瘤細胞呈巢、片狀排列，細胞異型明顯，核可呈空泡狀，可見核仁，間質炎癥細胞稀少，大部分為淋巴漿細胞，免疫組化標記CK7、GATA3均陰性，可資鑒別。(3)大細胞神經內分泌癌：大體呈灰白色，質實，鏡下腫瘤細胞大，呈巢狀，可見器官樣排列，細胞核呈空泡狀，間質炎癥細胞少，免疫組化染色顯示腫瘤細胞明確表達神經內分泌標志物，如CD56、CgA、Syn及NSE等均陽性，一般2個及以上陽性，可資鑒別。(4)轉移性LELC：結合病史及EBER表達情況可進一步鑒別。

3.4治療及預后目前膀胱LELC無標準的治療方法，主要采用手術切除后輔以放、化療。手術方法有：經尿道腫瘤切除、膀胱部分切除、根治性膀胱切除。LELC呈高浸潤性，80%浸潤肌層[5-13]，但淋巴結轉移少見，僅10%～20%的病例發生[13]。LELC預后不良，也有報道認為與類型有關，單純型、優勢型對放、化療敏感而存活率高，存活率分別為93%、93%和0[14-15]。此外Serrano等[16]學者總結50例膀胱LELC，也發現單純型與優勢型預后較好，而局灶型預后較差，預后生存率與合并的尿路上皮癌類型、分化程度及分期有關。但也有學者認為三種亞型的預后與傳統尿路上皮癌相似[7]。本組2例病理學上表現為實性片狀生長模式，按照Amin等[10]提出的分型標準，應該歸類為單純型。本組例1采用膀胱部分切除+輔助化療，例2采用膀胱部分切除，未行化療，2例隨訪至今，患者均無瘤存活，提示患者預后較好。

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R 737.14

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1001-7399(2017)10-1153-03

時間：2017-10-23 13:30 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.024.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.024

接受日期：2017-04-12

1福建醫科大學附屬第二醫院病理科，泉州 362000

2福建醫科大學省立臨床醫學院/福建省立醫院病理科，福州 350001

范大鉻，男，醫師。Tel: (0595)22781079，E-mail: fjpathologyfdg@163.com

黃海建，男，碩士，主治醫師，通訊作者。Tel: (0591)87557768-9099，E-mail: huanghaijian2008@sina.com