中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤8例臨床病理分析

晉 龍，眭玉霞，羅 敏，陳志忠，李艷輝，王麗萍

中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤8例臨床病理分析

晉 龍1，眭玉霞2，羅 敏3，陳志忠1，李艷輝1，王麗萍1

目的探討中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤(solitary fibrous tumors/hemangiopericytoma, SFT/HPC)的臨床病理學特點、免疫表型及鑒別診斷。方法回顧性分析8例中樞神經系統SFT/HPC的臨床病理學和影像學資料、免疫表型特征，并復習相關文獻。結果男性5例，女性3例，年齡38～58歲，平均45.38歲。腫瘤大小從2.9 cm×3.1 cm×2.3 cm到7.8 cm×7.4 cm×5.5 cm不等。鏡下根據WHO(2016)中樞神經系統腫瘤的分類，將SFT/HPC分為3級：1級2例，2級3例，3級3例。低倍鏡下腫瘤可見細胞豐富區和疏松區交替分布的經典圖像，1級細胞密度相對較低，有豐富的膠原纖維；2級具有更多的細胞，較少的膠原，可見HPC圖像；3級細胞密度高，可見壞死，核分裂象≥5/10 HFP。免疫表型：vimentin、CD34、CD99和BCL-2(+)，并且所有腫瘤細胞核強陽性表達STAT6蛋白。有隨訪資料的6例中2例術后復發。結論中樞神經系統SFT/HPC是一種少見的軟組織腫瘤，具有特征性病理形態表現。結合發生部位、影像學資料、組織病理學特點及免疫表型可明確診斷。中樞神經系統SFT/HPC具有不同于發生于中樞神經系統外腫瘤的分級標準。根據分級不同，治療方法和預后均有所不同。

顱內腫瘤；孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤；免疫組織化學

孤立性纖維性腫瘤(solitary fibrous tumor, SFT)是一種少見的間葉來源的梭形細胞腫瘤。1931年，Klemperer和Rabin[1]首次報道了原發于臟層胸膜的孤立性纖維瘤后，其曾一度被認為好發于漿膜腔，隨著認識的加深，報道增多，目前認為其可發生于全身各部位[2]。發生于顱內的多為個案報道，大樣本的報道較少。血管外皮細胞瘤(hemangiopericytoma, HPC)首次作為軟組織腫瘤是在1942年由Stout和Murray[3]命名的。WHO(2016)中樞神經系統腫瘤分類認為SFT和HPC其實是重疊的，可能屬于同一腫瘤譜系的不同形態表現，并創建了一個聯合診斷術語來描述這類腫瘤：SFT/HPC。本文收集福建省立醫院診斷的8例SFT/HPC，按照WHO(2016)中樞神經系統腫瘤標準進行分類分級，探討中樞神經系統SFT/HPC的臨床病理學特點、免疫表型、鑒別診斷、治療及預后，旨在提高認識水平。

1 材料與方法

1.1臨床資料收集2004～2016年福建省立醫院存檔的中樞神經系統SFT/HPC手術切除標本，臨床資料見表1，其中男性5例，女性3例，復發2例，年齡38～58歲，中位年齡45.38歲，臨床癥狀表現為頭痛、頭暈、意識障礙、視物重影、視力下降、全身抽搐、四肢乏力、惡心嘔吐、反應遲鈍等。影像學絕大多數表現為富于血供的腫瘤，有“腦膜尾征”，多數考慮腦膜來源腫瘤可能性大。例1較典型，大腦鐮后部右側旁顱內見寬基底外形呈分葉狀的不規則形病灶，部分邊界不清，大小5.4 cm×5.4 cm×6.6 cm(左右徑×前后徑×上下徑)，呈混雜等稍短及稍長T1、混雜稍短及稍長T2信號，T2WI-FLAIR及DWI呈高低混雜信號，以低信號為主，增強掃描呈不均勻明顯強化，鄰近部分腦膜(大腦鐮)增厚且較明顯強化，與病灶相連，形成“腦膜尾征”(圖1)。

1.2方法標本均經10%中性福爾馬林固定，常規石蠟包埋，4 μm厚連續切片。采用免疫組化MaxVision兩步法染色，石蠟切片脫蠟、水化后PBS沖洗，過氧化物酶阻斷劑封閉內源性過氧化酶活性，加入一抗，室溫孵育，加生物素標記的二抗，加鏈霉素抗生物素的過氧化酶溶液，孵育后滴加DAB顯色，蘇木精復染，常規脫水，透明，封片。所用一抗(兔抗人單克隆抗體，即用型)和MaxVision試劑盒均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1眼觀腫瘤大小從2.9 cm×3.1 cm×2.3 cm到7.8 cm×7.4 cm×5.5 cm不等，8例均為1個孤立性腫瘤，5例與周圍腦組織分界清楚，3例包膜不完整，切面魚肉狀，灰白、灰紅色或出血，可見多個血管腔。局部質軟，易碎，局部略呈分葉狀，質地中等偏硬。

2.2鏡檢低倍鏡下可見腫瘤細胞疏密相間分布，由交替分布的細胞豐富區和細胞稀疏區組成(圖2)。細胞豐富區瘤細胞呈束狀、漩渦狀或不規則狀等排列。疏松區瘤細胞稀少伴膠原纖維化及黏液樣變性。根據WHO(2016)中樞神經系統腫瘤分類，將SFT/HPC分為3級，其中1級2例，細胞密度相對較低，有豐富膠原纖維(圖3)。瘤細胞以梭形細胞構成為主，細胞形態變化較小，梭形細胞界限不清，細胞質嗜酸性或淡染，細胞核呈梭形、短梭形或長桿狀，核兩端鈍圓或稍尖，可出現核內空泡；2級3例，較1級具有更多的細胞，可見肥胖的上皮樣細胞，上皮樣細胞呈多角形、不規則形或星狀，核圓形，核膜薄，核染色質分布較均勻，可有小核仁，核分裂象1～4/10 HFP，較少的膠原，可見HPC樣圖像(圖4)；3級3例，細胞密度高，瘤細胞呈圓形、卵圓形或上皮樣，異型性明顯，核染色質增粗且不均勻，有豐富的血管網，血管口徑大小不一，可呈擴張的血竇樣、裂隙樣、樹枝狀或鹿角狀，并相互連接成網。可見灶性出血和壞死(圖5)，核分裂象≥5/10 HFP。

表1 8例中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤的臨床病理學特征

ABC

圖1頭顱MRI：增強T1WI矢狀位(A)、軸位(B)、冠狀位(C)：病灶不均勻明顯強化，鄰近部分腦膜(大腦鐮)增厚且較明顯強化，與病灶相連，形成“硬膜尾征”

2.3免疫表型8例腫瘤細胞vimentin(圖6)胞質彌漫強陽性，并且8例STAT6細胞核強陽性(圖7)。5例1級和2級病例CD34(圖8)胞質彌漫強陽性，3例3級病例CD34局灶陽性。同時不同程度表達CD99和BCL-2。均不表達CKpan、EMA、GFAP、S-100，Ki-67增殖指數2%～45%。

3 討論

SFT是一種間葉性腫瘤，瘤細胞可能起自于表達CD34抗原的樹突狀細胞[4]。其曾一度被認為好發于漿膜腔，現研究認為，目前認為其好發于全身各部位，如頭顱、腹腔、腹膜后、四肢、眼眶等。WHO將孤立性纖維瘤歸入中間型腫瘤，大多數病例呈良性經過，10%～20%屬非典型性及惡性[5]。

1996年Carneiro等[6]首次報道了發生于腦膜的SFT，WHO(2007)中樞神經系統腫瘤分類將其列入腦膜腫瘤中間葉性腫瘤的一類[7]。研究發現顱內SFT和HPC在組織形態上有相似之處，并且均具有12q13染色體倒置、NAB2和STAT6基因融合，并且可以通過免疫組化法檢測到腫瘤細胞核內表達STAT6蛋白。因此，SFT和HPC可能屬于同一腫瘤。于是，WHO(2016)中樞神經系統腫瘤分類創建了一個聯合診斷術語來描述這類腫瘤：SFT/HPC。

3.1臨床特點中樞神經系統SFT/HPC是一種罕見的軟組織腫瘤，大量研究顯示SFT/HPC占原發中樞神經系統腫瘤小于1%。中樞神經系統SFT/HPC發病高峰在40～50歲，且男性發病率高于女性。本組實驗亦發現男性患者(5例)多于女性患者(3例)，平均年齡45.38歲。絕大多數發生于成人幕上的腦膜或脊膜，不同程度侵襲中樞神經系統實質或神經根以及顱底，10%發生于脊髓。臨床表現主要取決于腫瘤發生的部位和腫瘤大小不同而異，因腫瘤阻礙腦脊液回流，引起顱內壓升高，可出現頭暈、惡心、嘔吐等癥狀。部分患者還會出現大面積顱內出血及伴有低血糖等副瘤綜合征[8]，低血糖主要是因為腫瘤細胞分泌胰島素樣生長因子，后者可產生降血糖效應[9]。

②③④⑤⑥⑦⑧

圖2細胞豐富區和細胞稀疏區交替分布圖3膠原纖維豐富圖4腫瘤細胞豐富，可見血管外皮瘤樣圖像圖5局灶出血和壞死圖6中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤：vimentin胞質陽性，MaxVision兩步法圖7中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤：STAT6細胞核陽性，MaxVision兩步法圖81和2級中樞神經系統孤立性纖維性腫瘤/血管外皮瘤中CD34胞質陽性，MaxVision兩步法

影像學上平面CT顯示無鈣化及周邊顱骨反應的孤立的、不規則腫物。MRI顯示T1加權像等信號，T2加權像為高或混合性信號，伴隨不均勻強化。在病變周邊可見腦膜對比增強(腦膜尾征)和流動的空隙[10]動脈造影術顯示腫瘤富于血管。本組實驗發現4例影像學見“腦膜尾征”，全部病例發生于幕上，并且發生部位以大腦鐮旁多見。

3.2病理學特征中樞神經系統SFT/HPC組織學上有其特殊的形態特征，低倍鏡下可見腫瘤細胞疏密相間分布，由交替性分布的細胞豐富區和細胞稀疏區組成。細胞豐富區瘤細胞呈束狀、旋渦狀或不規則狀等排列。疏松區瘤細胞稀少伴膠原纖維化及黏液樣變性。隨著腫瘤分級的增高，細胞密度增高，膠原纖維逐漸減少，出現血管外皮瘤樣圖像，并見灶性出血及壞死。

傳統的中樞神經系統腫瘤的WHO分類將分級作為惡性程度的考量，往往是每一種腫瘤對應一個具體的分級，而非一種腫瘤對應多重分級。對于低級別的SFT和較高級別的HPC(過去稱為HPC和間變型HPC)創建的聯合診斷術語，與傳統的其他中樞神經細胞腫瘤相比較，WHO(2016)中樞神經系統腫瘤分類打破了傳統分級的原則，建立了新分級標準。將中樞神經系統SFT/HPC分為3個級別：Ⅰ級，對應有豐富的膠原，相對低的細胞密度，可見類似于過去診斷為SFT的梭形細胞；Ⅱ級，具有更多的細胞，較少的膠原，可見肥胖的上皮樣細胞和“鹿角”狀血管，類似于過去診斷的HPC；出現肥胖的上皮樣細胞往往提示腫瘤的生物行為轉化[11]；Ⅲ級，更多的表現為過去稱為間變型HPC的特征，具有核分裂象≥5/10 HFP。然而，一些組織學類似于傳統的SFT的腫瘤具有惡性特征，當其具有核分裂象≥5/10 HFP時[7,12]，也被劃分為WHOⅢ級。

SFT和HPC的進展及命名經歷了長時間變化。WHO(2002)軟組織腫瘤分類中以胸膜外SFT/HPC命名。WHO(2013)軟組織腫瘤分類[13]又以SFT命名，屬于中間性腫瘤，而且廢棄了“血管外皮瘤”名稱。同時沿用了England等[14]提出的胸膜外惡性SFT的診斷標準：細胞豐富密集；核分裂象增多(≥4/10 HFP)；細胞有不同程度異型性；腫瘤細胞壞死；和(或)浸潤性邊界。而對于中樞神經系統這個特殊部位，SFT/HPC分級與其略有不同。Bouvier等[15]研究發現SFT和HPC之間不僅有重疊的組織學和免疫表型特征。在單因素相關分析中，與無瘤生存期和總生存期最相關的組織學預后因素是細胞密度增高、核分裂象計數(≥5/10 HPF)和壞死。

免疫表型：SFT通常表達CD34(80%～90%)、CD99(70%)、BCL-2(30%)、EMA(30%)、actin(20%)，不表達desmin、CK和S100[16]。目前認為絕大多數SFT均表達CD34、CD99、BCL-2，其中CD34是公認的比較特異和準確的免疫標志物，但大量研究顯示，CD34的陽性率與腫瘤的分化有關，一般情況下，在形態學良性區域CD34陽性率較高，而在明顯間變區域，CD34陽性率往往下降或缺失[17]。這也與本實驗結果相符，2例1級和3例2級的SFT/HPC彌漫強陽性表達CD34，而3例3級SFT/HPC表達強弱不等。

由于SFT/HPC在遺傳學上具有12q13染色體倒置、NAB2和STAT6基因融合，導致STAT6蛋白在瘤細胞核內強表達，利用免疫組化技術檢測STAT6蛋白有很高的特異性和敏感性[18]。本組8例中樞神經系統SFT/HPC腫瘤細胞核均陽性，與其研究結果一致。

3.3鑒別診斷中樞神經系統SFT/HPC需與以下腫瘤鑒別：(1)纖維性腦膜瘤：梭形細胞可以與SFT腫瘤細胞相似，但是腦膜瘤細胞典型表達EMA，且CD34和STAT6陰性。(2)尤因肉瘤/原始神經外胚瘤：細胞豐富區可見血管外皮瘤樣圖像，且CD99膜陽性，但缺失核的STAT6陽性且絕大多數EWS/PNET病例有EWSR1融合基因重排。(3)顱內原發或轉移的單相纖維型滑膜肉瘤：單相纖維型滑膜肉瘤常可見血管外皮瘤樣結構，免疫組化染色EMA和TLE1陽性，且可以行FISH檢測到SS18融合基因。(4)間葉性軟骨肉瘤：間葉性軟骨肉瘤是一種由分化較成熟的透明軟骨小島和未分化原始間葉細胞組成的軟骨肉瘤，當軟骨小島成分較少時，未分化間葉細胞又有血管外皮瘤樣結構，易與SFT/HPC混淆，全面取材及鏡下尋找軟骨小島可以與其鑒別，且間葉性軟骨肉瘤細胞核缺失表達STAT6蛋白。(5)惡性外周神經鞘膜瘤：惡性外周神經鞘膜瘤很少發生于腦膜部位，可以有血管外皮瘤樣結構，但是通常不表達CD34和STAT6，而表達S100和SOX10蛋白。

3.4治療與預后中樞神經系統SFT/HPC的3級分類法對臨床治療和預后有指導意義。1級的中樞神經系統SFT/HPC屬良性病變，治療以單純手術切除為主。但是局部有非典型性或有腦膜和顱骨侵犯的1級病變目前臨床預后尚不清楚。2級和3級腫瘤病變，即使腫瘤手術切除后，仍然有高的復發率，手術切除后超過10年期間復發率高于75%，并且可以發生顱外轉移，特別常見于骨、肺和肝臟組織[19]，除單純手術切除外，患者可以從放療中受益[20]。

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R 739.41

A

1001-7399(2017)10-1156-04

時間：2017-10-23 13:30 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.025.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.025

接受日期：2017-08-11

福建省自然科學基金(2015J01424)、福建省立醫院院內優秀青年基金(2014074)

福建醫科大學省立臨床醫學院、福建省立醫院1病理科、2藥劑科、3放射科，福州 350001

晉 龍，男，副主任醫師。E-mail: jinlongdoctor@163.com

眭玉霞，女，博士，副主任藥師，通訊作者。E-mail: suiyuxia0467@sina.com