成人腎小球微小病變的病理特征

李芹芹，潘曉霞

成人腎小球微小病變的病理特征

李芹芹1，潘曉霞2

目的探討成人腎小球微小病變(minimal change disease, MCD)的臨床病理學特點。方法回顧性分析符合腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)、腎活檢病理診斷為MCD、年齡≥18周歲的162例成人患者的病理特征。結果對162例成人MCD腎組織病理改變進行統計發現，腎小球球性硬化、腎間質纖維化、腎間質炎細胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管病變的比率分別為32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%，除腎間質炎細胞浸潤，余病理改變的比率均隨著年齡的增長而增加。經年齡糾正后，腎小球球性硬化的比率與患者年齡的關聯消失。結論成人MCD病理改變隨年齡增長，病變比例及嚴重程度均增高。

腎小球微小病變；腎病綜合征；成人

腎小球微小病變(minimal change disease, MCD)是腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)常見的病理類型之一，目前有關兒童MCD病理特點的文獻報道較多，成人MCD病理特點的報道較少，為此選取腎穿刺病理確診的成人MCD患者，分析并了解其病理特點，為進一步研究發病機制及解釋臨床癥狀提供形態學依據。

1 材料與方法

1.1材料選取2013年1月～2016年6月上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腎臟科收治的臨床表現為NS，經腎活檢明確診斷為腎小球微小病變(minimal change disease, MCD)、年齡≥18歲的患者，共計162例。NS診斷標準：24 h尿蛋白定量>3.5 g、血漿白蛋白<30 g/L，可伴或不伴高脂血癥、水腫。162例患者中，118例患者獲得較為詳細的隨訪資料，隨訪時間8～42個月，44例患者為失訪或單純激素治療<12周即加用免疫抑制劑，118例患者中有3例患者自發緩解。

1.2方法

1.2.1分組 以30歲和60歲為節點，將患者分為18～30歲、31～60歲，>60歲3組。18～30歲患者87例，31～60歲患者66例，>60歲患者9例。

根據隨訪結果及對單純激素治療反應將患者分為激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組3組；除去3例自發緩解，其余115例有詳細隨訪資料、單純激素治療的患者中，激素敏感者77例，35例患者對激素依賴，3例患者對激素治療抵抗。

1.2.2腎活檢組織標本采集 B超定位下采用負壓抽吸法獲得腎組織標本，所有標本常規行光鏡、免疫熒光及電鏡檢測，光鏡標本常規行HE、PAS、Jones、Masson四種染色，常規免疫熒光檢測包括IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q及fibrinogen。

1.2.3腎臟病理改變評分方法及標準 所有光鏡、熒光切片由我院兩位腎臟病理醫師采用雙盲法統一對光鏡病理改變及免疫熒光強度進行評分。根據免疫熒光強度將結果分為陰性(-)、弱陽性(±)、陽性(+、、)。光鏡腎小球、腎小管間質及腎血管病理改變的半定量評分標準參照Oxford分型及Katafuchi等[1-2]的報道，取2人的平均值為最后得分。

1.3統計學處理運用SPSS 13.0軟件進行統計學處理，計量資料用(正態分布)或中位數(偏態分布)表示，計數資料用百分數表示。多組比較時，若方差齊則采用單因素方差分析；若方差不齊則采用秩和檢驗。相關分析采用Spearman相關分析方法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1MCD形態學特點光鏡下腎小球基本正常，少數標本可見系膜基質節段輕度增多，偶見系膜細胞輕度增生，免疫熒光多為陰性，超微結構顯示腎小球臟層上皮細胞足突彌漫融合，143例(88.3%)標本腎小球內無電子致密物沉積，19例(11.7%)標本出現系膜區少量彌漫或局灶節段電子致密物沉積(圖1)。

2.2總體病理特點162例標本中，有腎小球球性硬化、腎間質纖維化、腎間質炎細胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管病變的比率分別為32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%(表1，圖2)，各年齡段(18～30歲、31～60歲、>60歲)，除了腎間質炎細胞浸潤，腎小球球性硬化、腎間質纖維化、腎小管萎縮、腎小血管病變的比率均隨著年齡的增長而逐漸升高。激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組患者腎臟病理改變見圖3和表2。三組腎小球球性硬化的比例以激素敏感組最低，其次為激素依賴組，激素抵抗組最高，而與之不同，腎間質纖維化及腎小管萎縮程度、腎血管病變，激素依賴組反而低于激素敏感組。腎間質炎細胞浸潤以激素抵抗組最高。

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圖1腎小球微小病變患者腎穿刺標本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

表1 不同年齡組腎小球微小病變患者腎臟病理病理改變結果[n(%)]

表2 激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組腎小球微小病變患者腎臟病理改變結果[n(%)]

圖2 各年齡組腎小球微小病變患者腎臟病理改變比較

圖3 激素敏感組、激素依賴組、激素抵抗組腎小球微小病變患者腎臟病理改變比較

2.2.1腎小球球性硬化特點 162例腎組織標本中，109例無腎小球球性硬化，占67.3%；53例可見不同程度腎小球球性硬化，占(32.7%)，其中40例(75.5%)標本腎小球球性硬化比例<10%，13例(24.5%)標本腎小球球性硬化比例介于10%～25%，所有病例腎小球球性硬化比例均<25%。隨著年齡的增加，腎小球球性硬化的比例和程度逐漸增加。鑒于隨著年齡的增長，正常人腎小球可有部分出現球性廢棄，估算其經年齡矯正后最高球性硬化比例的方法為年齡減20除2[3]，經年齡矯正后僅20例(12.3%)標本可見輕度腎小球球性硬化，其中17例(85.0%)標本腎小球球性硬化<10%，僅3例(15.0%)標本腎小球球性硬化介于10%～25%，此3例患者均為反復復發患者，入院前有2～5年病史不等。經年齡矯正后的腎小球球性硬化主要分布在30歲以下患者中，20例患者中有18例，占90.0%，余2例分別為38歲及39歲。

2.2.2腎間質纖維化及腎小管萎縮特點 69例標本有不同程度的腎間質纖維化，占(42.6%)，其中68例為輕度腎間質纖維化，僅1例為中度纖維化，該患者為76歲女性，初發NS，有慢性阻塞性肺疾病、高血壓病，考慮腎小球疾病同時合并腎小管間質疾病，無1例患者出現重度腎間質纖維化。88例標本未見明顯腎小管萎縮，占54.3%，73例(45.1%)輕度腎小管萎縮，上述76歲患者表現中度腎小管萎縮，占0.6%，無1例標本腎小管重度萎縮。無論腎間質纖維化還是腎小管萎縮的比例和程度，均隨著年齡的增長而增長。

2.2.3腎間質炎細胞特點 90例標本可見不同程度腎間質炎細胞浸潤，占55.6%，其中87例(96.7%)為輕度腎間質炎細胞浸潤，3例為中度腎間質炎細胞浸潤，其中1例腎間質炎細胞浸潤的程度與腎間質纖維化、腎小管萎縮程度一致，均為中度，另2例不一致(1例后兩者均無，1例均為輕度)，考慮同時合并急性腎小管間質性腎炎。本組共5例合并急性腎小管間質性腎炎(圖4)，其中2例并發肺部和胃腸道感染，曾應用抗生素等藥物治療。

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圖4腎小球微小病變合并腎小管損傷、腎間質病變患者腎穿刺標本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

162例標本中，64例均未見腎間質纖維化、腎小管萎縮及腎間質炎細胞浸潤，占39.5%，59例腎間質纖維化程度、腎小管萎縮和腎間質炎細胞浸潤程度相一致，其中58例標本均為輕度，1例為中度，余39例標本三者不完全一致，其中18例標本腎間質炎細胞浸潤程度重于腎間質纖維化和腎小管萎縮，包括17例標本未見腎間質纖維化和腎小管萎縮，但可見輕度腎間質炎細胞浸潤，1例輕度腎間質纖維化和腎小管萎縮，但腎間質炎細胞浸潤為中度。162例標本中11例(6.8%)合并急性腎小管壞死，均出現腎功能受損，血清肌酐為(418.5±265.8) μmol/L(143～956 μmol/L)，其中2例年齡<30歲(占總體18～30歲年齡段的2.3%)，7例(占總體31～60歲年齡段的11.5%)介于31～60歲之間，2例(占總體>60歲年齡段的14.3%)為>60歲。

2.2.4腎小血管病變特點 60例標本可見腎小血管病變，占(37.0%)，其中31例(51.7%)可見小血管壁透明變性，14例(23.3%)可見腎小血管硬化，15例(25.0%)可見腎小血管硬化和透明變性，上述病變隨著年齡增長逐漸增多；162例患者中，10例有高血壓病史、2例合并糖尿病(圖5)，所有合并高血壓病、糖尿病的患者，1例未見明顯小血管病變，其余患者均可見小血管病變。

2.2.5免疫熒光特點 免疫熒光結果顯示162例標本中，143例(88.3%)免疫熒光IgA、IgM、IgG、C3、C4、C1q、fibrino-gen均陰性；13例可見IgM在系膜區沉積，陽性率為8.0%，其中8例為彌漫弱陽性沉積、2例為彌漫節段弱陽性沉積、1例為局灶節段弱陽性沉積、2例為彌漫陽性沉積。12例可見IgA系膜區沉積，陽性率為7.4%，其中3例為彌漫節段陽性沉積、2例為局灶節段陽性沉積、2例為彌漫弱陽性沉積、4例為彌漫節段弱陽性沉積、1例為局灶節段性弱陽性沉積。5例可見C3在系膜區沉積，陽性率為3.0%，1例為彌漫陽性沉積、3例為彌漫節段性陽性沉積、1例為局灶節段性弱陽性沉積，其中4例同時合并IgA沉積，IgG、C4、C1q、fibrinogen均為陰性。162例標本中，140例留取有效電鏡標本，所有標本均可見彌漫足突融合，其中2例(1.4%)標本合并薄基膜病(圖6)。

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圖5腎小球微小病變合并糖尿病腎穿刺標本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

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圖6腎小球微小病變合并薄基膜病腎穿刺標本光鏡(A)和電鏡(B)下改變

3 討論

成人MCD患者腎臟組織學改變基本同兒童MCD，即光鏡下腎小球基本正常，免疫熒光檢測多為陰性，特征性改變為電鏡下腎小球臟層上皮細胞足突彌漫融合。不同在于，兒童MCD患者，腎小球球性硬化、腎間質纖維化、腎間質炎細胞浸潤、腎小管萎縮及腎小血管病變基本無或非常少見[3-4]。但本組成人患者中，腎小球球性硬化、腎間質纖維化、腎間質炎細胞浸潤、腎小管萎縮及腎小血管病變比例分別為32.7%、42.6%、55.6%、45.7%、37.0%，遠高于兒童MCD患者。在32.7%的不同程度腎小球球性硬化標本中，所有標本球性硬化比例均<25%，其中75.5%的標本球性硬化比例<10%，表明球性硬化的程度比較輕，經年齡糾正后，結果發現球性硬化比例降低至12.3%，糾正前球性硬化比例隨年齡增長逐漸增高，糾正后完全與年齡無關，較高的球性硬化比例多見于反復復發、病程較長的患者，提示成人MCD患者可存在球性硬化，硬化程度以輕度為主，而球性硬化與年齡、是否反復復發、疾病病程有關。成人MCD標本可有一定數量和不同程度的腎間質纖維化和腎小管萎縮，兩者病變的嚴重程度和發生比例基本一致，并隨著年齡的增長而增高，因此其可能如腎小球球性硬化與年齡或病程有關。

不同于腎小球球性硬化、腎間質纖維化和腎小管萎縮，腎間質炎細胞浸潤的發生率與年齡不相關，且只有部分標本炎細胞浸潤程度與腎間質纖維化、腎小管萎縮程度相一致，約30%標本炎細胞浸潤程度重于腎間質纖維化和腎小管萎縮，因而提示炎細胞浸潤是一個獨立于腎小球球性硬化、腎間質纖維化和腎小管萎縮的病理改變。本組中少數標本可見較為明顯的炎細胞浸潤，考慮同時存在腎小管間質性腎炎，據報道MCD可合并腎小管間質性腎炎[5]，而此類改變部分與藥物或過敏等因素有關，臨床應注意排查可能引起間質炎癥的原因，本組5例合并急性腎小管間質性腎炎患者中2例合并肺部和胃腸道感染，病史中曾應用抗生素等藥物。

MCD免疫熒光檢測多為陰性，少部分標本可見IgA、IgM或C3的弱陽性沉積[3,6-7]，本組88.3%的標本免疫熒光檢測均為陰性，僅8%標本可見IgM、7.4%的標本可見IgA、3%的標本可見C3系膜區沉積，強度均為弱陽性或輕度陽性，分布范圍以節段或彌漫節段為主，無1例標本IgA在系膜區彌漫沉積并達陽性(1+)，因此不符合IgA腎病診斷標準。

本組中有2例患者合并糖尿病，國內外均有相同報道[8-11]。糖尿病本身可引起腎臟損害，表現為蛋白尿甚至NS、腎功能受累，病理主要表現為腎小球基膜增厚和系膜基質增多，早期糖尿病腎臟病變主要表現為腎小球基膜增厚，系膜基質增多，常不明顯或為輕度，需要依靠電鏡方能診斷[9]，而糖尿病亦可合并腎小球疾病，如膜性腎病、IgA腎病、局灶節段性腎小球硬化等[10-12]。近年來報道極少數糖尿病患者可合并MCD[9,12]，糖尿病腎病早期的表現與MCD非常相似，均表現為光鏡下腎小球基本正常，電鏡下腎小球基膜正常或輕度增厚，足突可彌漫融合，免疫熒光亦多為陰性，因此僅依靠病理診斷MCD合并糖尿病是比較困難的，需結合臨床觀察其對激素治療反應，若激素敏感的則考慮糖尿病合并MCD，反之則傾向于糖尿病腎病。10例有高血壓病史，臨床上將高血壓造成的腎臟結構和功能改變，稱為高血壓性腎損害，主要為小動脈性腎硬化。高血壓持續5～10年，即可引起腎臟小動脈硬化，管壁增厚、管腔變窄，進而繼發腎實質缺血性損害，包括腎小球缺血性皺縮、硬化，腎小管萎縮，腎間質炎細胞浸潤及纖維化，導致良性小動脈性腎硬化。超微結構無腎小球臟層上皮細胞足突彌漫融合。結合病史、臨床表現及腎穿刺活檢病理改變可與MCD鑒別診斷。

腎組織超微結構檢查對MCD至關重要，其特征性表現為彌漫足細胞足突融合。Sue等[13]報道少數MCD可合并薄基膜病，本組亦有2例標本同時合并薄基膜病，何種原因引起腎小球基膜彌漫變薄，有待進一步明確。

隨訪資料顯示激素敏感、激素依賴及激素抵抗組患者的病理改變無明顯差異，提示根據病理改變不能判斷該患者對單純激素治療的反應。

綜上所述，本組較大樣本成人MCD病理研究顯示，腎小球球性硬化、腎間質纖維化、腎小球萎縮程度隨年齡增長，病變比例及嚴重程度均增高；單純激素治療反應對MCD患者腎臟病理改變無明顯影響；免疫熒光檢測多為陰性，少部分可見IgA、IgM、C3的弱陽性沉積；彌漫足突融合是成人MCD特征性改變，極少數可合并薄基膜病，少數可合并糖尿病，診斷需聯合病理及對激素治療反應。

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R 692.6

A

1001-7399(2017)10-1138-05

時間：2017-10-23 13:30 網絡出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20171023.1330.019.html

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.10.019

接受日期：2017-06-27

國家自然科學基金(30871001、81170634)、國家重點基礎研究發展計劃(2012CB517604)

1上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院北院病理科，上海 2000252

2上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腎臟科，上海 200025

李芹芹，女，碩士，醫師。E-mail: qinqin0202@163.com

潘曉霞，女，副主任醫師，碩士生導師，通訊作者。E-mail: Panxiaoxia@medmail.com.cn