強致癌物馬兜鈴酸，該限用還是禁用？

張利+王小

盡管將馬兜鈴酸判定為致肝癌原兇有待補充證據，但含馬兜鈴酸的藥物，風險高，必須證明其臨床效果大于不良反應，才有繼續存在的理由

輕易不對輿論爭議表態的國家食藥監總局（CFDA），在2017年10月30日發聲，官網刊登《總局新聞發言人介紹含馬兜鈴酸藥品使用安全性情況》一文，對已蓋棺定論的馬兜鈴酸腎毒性給予強調，不過，對于馬兜鈴酸與肝癌相關性，并未表態。

此舉源于，10月18日，一篇關于馬兜鈴酸的重磅論文，登上權威醫學期刊《科學-轉化醫學》（Science Translation Medicine），該研究顯示，含馬兜鈴酸的草藥，是導致亞洲肝癌的重要原因之一。一時輿論嘩然。

馬兜鈴酸是存在于一些中草藥中的化學成分。因被證明為強致癌物，在歐洲、美國、中國臺灣和香港地區都被禁用，但在中國大陸仍被作為處方藥管理而應用。

目前，收載于中國藥典、部頒標準和地方藥材標準的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有43種。

值得注意的是，在上述官網文章中，CFDA明確表示，“所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產制劑的企業，都要對其產品進行安全性評價?！边@將給心存僥幸的藥企戴上一個“緊箍咒”。

由于“中藥制劑安全性評價的標準尚不明確，這一政策很難執行”。第三方醫藥服務平臺麥斯康萊的創始人史立臣告訴《財經》記者。

然而，許多家庭都儲備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，以用于感冒、止咳等。此次新的研究結論，不僅使中藥的可靠性再次受到質疑，且直指國民的健康風險。

爭議焦點，致癌風險有多大

《科學-轉化醫學》發布的這項最新研究稱，大陸47%、臺灣78%、東南亞56%的肝癌樣品具有馬兜鈴酸誘發的突變分子“指紋”，即患者患病與馬兜鈴酸誘導的細胞突變相關。

這篇論文第一作者、杜克-新加坡國立大學醫學院的黃偉添在回復新華社記者的電郵中說：“我們認為這些發現相當重要，雖然我們已經知道馬兜鈴酸會導致腎衰竭和上尿路癌癥，是一種危險物質，但我們一點不知道在肝癌中馬兜鈴酸暴露是如此普遍?！?/p>

早有研究證明，馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發腎癌的風險。世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構將馬兜鈴酸在2012年列入I類致癌物質。

2013年8月初，新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展等人刊發論文稱，含有馬兜鈴酸的中草藥可以引發腎部的基因突變，進而導致腎癌，并指出，馬兜鈴酸很有可能與肝癌存在聯系。

盡管如此，此次新的研究一經發表，還是立即引發口水戰。爭論的焦點是，實驗中的“指紋”是否確定是馬兜鈴酸造成的，這些突

變的致癌風險有多大？

馬兜鈴酸“指紋”的發現，源于論文作者先前的一篇研究，2013年，通過對幾十例與馬兜鈴酸有關的上尿路上皮細胞癌病例進行全基因組測序，發現馬兜鈴酸導致的突變數量很多，且突變情況特殊，某個特定基因序列的A：T到T：A突變很多，后經實驗驗證，也觀察到大量A到T的突變，于是認為這是一個“指紋特征”，即馬兜鈴酸“指紋”。

北京大學中醫藥現代研究中心教授屠鵬飛對《財經》記者分析，該“指紋”只能說明馬兜鈴酸能夠引起此基因突變，不能說明其他物質或因素不會引起該基因突變。

黃偉添也表示，這些突變更準確地說只是致癌風險因素，不同程度的馬兜鈴酸暴露怎樣增加肝癌風險尚需進一步研究。

馬兜鈴酸及其代謝產物與DNA的結合是非常牢固的，不會發生代謝。為此，屠鵬飛分析，“完全可以通過檢測馬兜鈴酸與DNA的結合物，來確證其所謂的馬兜鈴酸引起肝癌或腎小管癌是否真的由馬兜鈴酸或其代謝產物引起?！?/p>

目前，該研究還沒有進行此項檢測。

論文研究團隊成員、新加坡國立大學博士史蒂芬在接受媒體采訪時稱，“當然我們尚不清楚這種物質（馬兜鈴酸）與肝癌之間存在多大的必然性，還有待繼續研究?！?/p>

CFDA對科學研究持歡迎態度，其官網文章稱，“我們鼓勵科學界進行研究和探討。食品藥品監管部門的職責是確保藥品安全有效，我們要根據人們對藥品和疾病的認識，及時調整完善監管措施，確保公眾健康。”

安全性疑慮

對于藥物能不能使用的基本邏輯判斷是，藥物對疾病治療的有效性帶來的收益是否大于藥物副作用帶來的損害。

國際癌癥研究機構將所有馬兜鈴酸類物質，包括馬兜鈴酸、含有馬兜鈴酸的化合物及植物，均列為I類致癌物。I類致癌物，是對人類的確定致癌物。

“馬兜鈴酸與肝癌的直接相關性尚無直接有力數據支撐，但馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發腎癌的風險?！盋FDA新聞發言人稱。

馬兜鈴酸的安全性在上世紀90年代初受到比利時研究者的質疑。當時，一些服用了減肥藥的女性發生腎衰，而這些減肥藥是含有馬兜鈴酸的草藥。

馮思中，在臺灣最大的腫瘤醫院林口長庚紀念醫院擔任泌尿腫瘤科主任，專注腎病有關的研究與治療。馮思中發現，在臺灣，腎癌多發生在上泌尿道，包括輸尿管和腎盂。新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展帶領的研究小組從事馬兜鈴酸致癌性的研究，其與馮思中在上世紀90年代于瑞典相識，當時二人在同一實驗室從事與腎癌相關的研究。二人逐漸萌生想法，希望全面解讀馬兜鈴酸引發的腎部基因突變。

有九位癌癥患者參與他們的實驗，結果發現，馬兜鈴酸可造成的損傷遠遠超過此前人們的預期，其引發的泌尿道上皮癌，每百萬個基因可造成150個突變點，破壞力遠勝紫外線引發皮膚黑色素瘤的111個和抽煙引發肺癌的8個。

同時，研究人員從這些突變中總結出了規律，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在復制過程中發生錯誤，并逐漸演變成癌癥。

因此，2013年8月末，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）在官網發布警告，提醒國民謹慎選用沒有經過英國官方注冊通過的中藥，原因是這些中藥有高含量的有害毒素。

馬兜鈴酸在中醫藥界有著特殊意義。當馬兜鈴酸導致腎損害事件在2003年被媒體披露后，打破了中藥“沒有毒副作用”的傳統觀念，使人們對中藥毒性的認識有了一個較大的轉折，醫學界開始重新審視中藥的安全性。

相關管理部門也意識到含有馬兜鈴酸的中草藥的風險。自2003年以來，陸續對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風險控制措施。包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關木通、廣防己和青木香；明確安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。

“含馬兜鈴酸的藥材都有毒性，但是否能夠作為藥材使用，還與其含量、服用劑量和療程有關?！蓖砾i飛說。

CFDA甚至規定調整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸?！凹毿恋母肯噍^于葉、莖，馬兜鈴酸含量較低，因此被入藥的只是根部?！敝袊嗅t科學院研究員葉祖光此前接受《財經》記者采訪時分析。只要有醫生開具的藥單，就可以在中藥房購得細辛。據不完全統計，中國已批準的藥物中含有細辛藥材的有176種。

不少中醫專家認為，一些含馬兜鈴酸極微量的中藥，其藥味在處方中含量很小，用藥療程也很短，因此其安全風險很低。

不過，臨床具體的用藥量難以掌握。美國斯隆-凱特林癌癥研究所分子診斷服務負責人馬克·拉達尼一直關注馬兜鈴酸，在接受媒體采訪時表示，“（馬兜鈴酸的）風險很高，而益處只能說并不清楚?！?/p>

含有馬兜鈴酸成分的中成藥，目前廣泛的用量，主要以治療感冒、止咳等為主?？破兆骷曳街圩臃Q，“馬兜鈴酸藥物并非救命藥，只是用來‘清火、助消化、治感冒之類，且不說是否真有這些療效很可疑，即使真有療效，為了‘清火、助消化、治感冒就去冒著腎衰竭、肝癌的風險，完全得不償失。”

評價方法、標準不確定

“所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產制劑的企業，都要對其產品進行安全性評價，限期提供評估結論，逾期未能提供評估結論，要停止生產，注銷藥品批準文號；有評估結論的，要提出風險控制措施，經藥品審評中心審評后，對獲益大于風險的修改完善說明書，對風險大于獲益的予以淘汰?！?0月30日CFDA官網文章稱。

至此，中藥安全性評價再次被提及，然而，這項工作一直是裹足難前。其中，既有中藥自身原因，同時藥企動力不足，也受技術不足和沒有標準所限。

英國藥物與保健品管理局于2013年11月21日頒布傳統草藥制品限售法令，即從2014年5月1日起，英國市場上的所有草藥制品（包括中成藥）必須通過傳統草藥注冊方案（THR）、擁有THR標志和認證號才可繼續銷售。限期內未有任何一種中成藥成功注冊THR，這就意味著英國全面禁止中成藥在英國的銷售。

之所以難以成功注冊，源于中成藥組成成分復雜，以復方制劑居多，毒性物質基礎難以明確。拿藥物毒理實驗為例，很多情況下，中藥湯劑達到最大濃度、最大容量，仍未顯示出毒性，有些雖然出現一些毒性，但卻不是藥物毒性，而是給藥容量太多引起的物理反應，如食欲減退，胃內藥物太多影響了食欲。

由于缺乏相關規范的指導，評價規范缺失，研究機構及企業在評價工作中無章可循，且不良事件的報告沒有規范，重要信息缺失，難以準確進行不良反應的判別及風險因素分析。此外，還有方法學支撐薄弱、缺乏嚴格的質量控制意識和手段、藥品安全性監測體系欠完善等問題。

2001年，在國家中醫藥管理局資助下，中藥安全評價實驗室做了含馬兜鈴酸中藥（關木通、廣防己和龍膽瀉肝丸）的安全評價研究。結論是，所有含有馬兜鈴酸的中藥材均應禁用或限用，并積極尋找代用品。然而，2005年新修訂的《國家藥典》禁用了廣防己、青木香、關木通這三種被認為含馬兜鈴酸較高的藥物。其余含有馬兜鈴酸的中藥，則被列為處方藥管理，希望借此來減少或規范含馬兜鈴酸的藥物的使用。

此后，甘肅定西市人民醫院腎內科工作人員李玉霞發表的論文顯示，2004年-2008年間對藥房的用藥量統計，含馬兜鈴酸藥物的使用量在逐年增加。

目前尚未有研究表明，將馬兜鈴酸限制在怎樣的范圍內，可以防止腎損傷的發生。研究者們也未找到方法，治愈馬兜鈴酸造成的基因損傷。“基因的損傷很難修復，在這種情況下，禁用應該是最好的辦法?！瘪T思中曾對《財經》記者說。

CFDA新聞發言人稱，我國自2003年以來采取一系列風險控制措施，馬兜鈴酸腎損害病例數量已大幅下降，未收到直接引發腎癌報告。同時也提醒患者，藥品要嚴格按照醫生處方和醫囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性的風險。任何藥品都不能大劑量、長時間服用。

經這一輪馬兜鈴酸論戰，CFDA新聞發言人稱，將開展相關藥材和中成藥使用的流行病學調查，有針對性地對國家藥品不良反應監測數據中肝損傷病例進行系統分析，并組織技術機構和專家對含馬兜鈴酸藥材和中成藥進行風險評估，研究采取慎用、限用、停用等風險控制措施。

（許競對此文亦有貢獻）