星點設計－效應面法優化玄麥甘桔含片處方

屈云萍，蔡向杰 ，王 嬌，郝娟娟 ，楊斯斯 ，姜國志 ，劉鐵軍

（1.神威藥業集團有限公司，河北 石家莊 051430； 2.中藥注射劑新藥技術開發國家地方聯合工程實驗室，河北 石家莊 051430）

星點設計－效應面法優化玄麥甘桔含片處方

屈云萍1，蔡向杰1，王 嬌1，郝娟娟1，楊斯斯1，姜國志2，劉鐵軍1

（1.神威藥業集團有限公司，河北 石家莊 051430； 2.中藥注射劑新藥技術開發國家地方聯合工程實驗室，河北 石家莊 051430）

目的 優化玄麥甘桔含片的處方。方法 采用星點設計法考察蔗糖與玉米淀粉用量比、顆粒水分、壓片厚度等因素對玄麥甘桔含片溶化性及口感的影響，對試驗數據分別進行多元線性和二次多項式方程擬合，結合效應面法，優選最佳處方。結果 優化后的處方中蔗糖與玉米淀粉用量比為5∶1，顆粒水分為3%，壓片厚度為3 mm，預測值和測定值非常接近。結論 星點設計－效應面法所建立的模型預測性良好，可用于玄麥甘桔含片的處方優化。

玄麥甘桔含片；星點設計；效應面法；處方優化

玄麥甘桔含片主要是由玄參、麥冬、甘草、桔梗加水煎煮，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為稠膏，干燥成干膏，再取干膏粉與適量蔗糖、淀粉混勻，制粒，干燥，噴入薄荷油及硬脂酸鎂，混勻，壓片制得。其有清熱滋陰、祛痰利咽的功效，可用于治療陰虛火旺、虛火上浮、口鼻干燥、咽喉腫痛。在制備時需要添加適宜輔料，以保證制劑過程可行及產品質量穩定。星點設計－效應面法是利用合理的實驗設計，在二水平析因設計的基礎上，加上星點及中心點構成的，可用三維效應面進行數據處理，并可根據多元二次回歸方程擬合因素與響應值之間的函數關系，通過對回歸方程的分析，尋求最優工藝參數，解決多變量問題的一種統計方法，已在制劑處方和工藝的實驗設計和優化中得到了一定應用[1－4]。本研究中采用星點設計試驗對輔料等進行了篩選，優化了玄麥甘桔含片的制備工藝。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

微波干燥機（貴陽新奇微波工業有限責任公司）；低溫真空干燥烘箱（南京寶威干燥機械設備廠）；噴霧干燥制粒機（重慶精工制藥機械有限公司）；PG34型高速旋轉式壓片機（北京航空制造工程研究所）；METTLERALC－210.4型電子分析天平（上海梅特勒托利多儀器有限公司）；硬度測試儀（鄭州華銀試驗儀器有限公司）；崩解時限儀，脆碎度儀（天津市精拓儀器科技有限公司）；Ultimate 3000型高效液相色譜儀（美國戴安公司）。

1.2 試藥

玄麥甘桔浸膏（神威藥業集團有限公司，自制）；蔗糖（新疆伊力特糖業有限公司，批號為1608182）；淀粉（濰坊盛泰藥業有限公司，批號為16060931）；哈巴俄苷對照品（批號為 111730－201508，含量為 96.0%），甘草酸銨對照品（批號為110731－201619，含量為93.0%），均購自中國食品藥品檢定研究院；甲醇（色譜純，天津康科德公司），其余試劑均為分析純(市售）。

2 方法與結果

2.1 樣品制備

取玄麥甘桔干膏粉與適量蔗糖、淀粉混勻，制粒，干燥，噴入0.3% 薄荷油及1%硬脂酸鎂，混勻，壓片制得。

2.2 理化特性考察[5]

溶化性：照崩解時限檢查法[2015年版《中國藥典（四部）》通則0921]檢查，不應在10 min內全部崩解或溶化。

脆碎度：照片劑脆碎度檢查法[2015年版《中國藥典（四部）》通則0923]檢查，減失質量不得超過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。

水分：照水分測定法[2015年版《中國藥典（四部）》通則0832第二法]測定，不得超過5%。

2.3 含量測定[6]

2.3.1甘草

色譜條件與系統適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈 －0.1%磷酸溶液（37∶63）為流動相；檢測波長為250 nm。理論板數按甘草酸峰計應不低于4 000。

對照品溶液制備：取甘草酸銨對照品適量，精密稱定，加80%甲醇制成每1 mL含0.1 mg的溶液，搖勻，即得（甘草酸質量＝甘草酸銨質量／1.020 7）。

供試品溶液制備：取本品20 g，研細，取約2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，稱定質量，超聲處理（功率 250 W，頻率 33 kHz）30 min，放冷，再稱定質量，用80%甲醇補足減失的質量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各5～10 μL，注入液相色譜儀，測定含量。折合成品，每片含甘草以甘草酸（C42H62O16）計，不得少于 1.5 mg。

2.3.2玄參

色譜條件與系統適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇 －0.1%磷酸溶液（55∶45）為流動相；檢測波長為280 nm。理論板數按哈巴俄苷峰計應不低于4 000。

對照品溶液制備：取哈巴俄苷對照品適量，精密稱定，加80%甲醇制成每1 mL含3.5 μg的溶液，即得。

供試品溶液制備：取甘草含量測定項下的供試品溶液，即得。

測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20 μL，注入液相色譜儀，測定含量。

2.4 單因素考察試驗（浸膏干燥方式）

將同一批浸膏，分別用真空干燥、微波干燥、烘箱干燥、帶式干燥進行試驗，干燥后樣品同條件下粉碎，檢測含量及水分，結果見表1。真空干燥和帶式干燥后的膏粉均符合要求，從生產效率考慮，建議選擇帶式干燥。

表1 不同干燥方式試驗結果

2.5 含片處方工藝優選

2.5.1試驗設計

本研究中在預試驗的基礎上，選用對玄麥甘桔含片脆碎度、溶化性、口感影響較大的蔗糖與玉米淀粉用量比例（因素 A）、顆粒水分（因素 B，%）、壓片厚度（因素C，mm）為考察對象，以溶化性、脆碎度、口感為評價指標，進行星點設計。試驗設計的影響因素和水平見表2，總體試驗設計與結果見表3。

表2 試驗設計的影響因素和水平

2.5.2模型擬合

以玄麥甘桔含片的溶化性 Y1（min）和脆碎度 Y2（%）為指標（因變量），采用 Design－Expert 8.0.6 統計軟件對各因素（自變量）進行分析，得二次方程模型：

Y1＝11.85－1.42A －0.32B －0.47C ＋0.38AB ＋0.63AC ＋ 0.38BC ＋ 0.49A2＋ 1.38B2＋2.09C2（R2＝ 0.963 7）

Y2＝0.18＋0.059A －0.026B ＋0.13C －0.068AB ＋0.06AC －0.09BC ＋ 0.069A2＋0.013B2＋ 0.19C2（ R2＝ 0.9598）

對該模型進行方差分析，得出回歸模型系數顯著性檢驗結果，見表4和表5。

可見，二次多項式模型高度顯著（P ＜ 0.000 1），且從玄麥甘桔含片溶化性 Y1模型和脆碎度 Y2模型的相關系數 R2、R2Adj可知，二次多項式模型均擬合的相關系數高，預測性好，且失擬項 P＞0.05，差異無統計學意義，說明數據中無異常點，不需要引入更高次數的項，可用此模型對玄麥甘桔含片的工藝處方進行分析和預測。溶化性 Y1模型一次項 A，C，交互項 AC，二次項 A2，B2，C2均具有顯著性（P＜0.05），說明蔗糖∶玉米淀粉和壓片厚度對玄麥甘桔含片的溶化性影響較大，且蔗糖∶玉米淀粉和壓片厚度兩者之間存在明顯的相互作用。脆碎度Y2模型一次項（A，C）、交互項（AB，AC，BC）及二次項（A2、B2、C2）均有顯著性差異（P ＜ 0.05），說明蔗糖 ∶玉米淀粉、顆粒水分、壓片厚度對含片的脆碎度影響較大，且三者間均有明顯的相互作用。以上結果說明，方程非簡單的線性關系，故選擇二項式擬合模型為成功模型。

表3 總體試驗設計與結果

表4 Y1響應曲面二次回歸方程方差分析模型擬合

表5 Y2響應曲面二次回歸方程方差分析模型擬合

2.6 效應面優化與預測

運用Design－Expert 8.0.6統計軟件繪制因變量與其中兩因素的三維效應面圖，見圖1和圖2。分析效應面圖可知，在一定范圍內，隨著顆粒水分的增加或壓片厚度C的增加，溶化性 Y1增加明顯，而脆碎度降低明顯，同時不難發現，各因素之間交互作用對溶化性時間與脆碎度（因變量）也有一定影響，理想的片劑應是溶化性時間較長、脆碎度低，因此設置溶化性時間極大值、脆碎度極小值，預測的玄麥甘桔含片處方中蔗糖∶玉米淀粉為 5.00，顆粒水分為 3.00% ，壓片厚度為 3.11 mm。為了操作和技術方便，將處方中工藝參數調整為蔗糖∶玉米淀粉為5∶1，顆粒水分為3%，壓片厚度為3 mm。

2.7 優化驗證試驗

根據優化后處方工藝參數制備5批玄麥甘桔含片，依法測定其溶化性、脆碎度及含量，結果與擬合方程預測值比較，預測值良好。驗證試驗結果見表6。可見，5個驗證批次的偏差絕對值均小于5%，實測值與預測值相當，說明本試驗中得到的擬合方程可以較好地描述因素與指標的關系。

3 討論

在玄麥甘桔含片的預試驗階段，考察了采用不同的干燥方式對浸膏進行干燥，通過檢測干膏粉的水分、含量等指標，另外從生產的經濟實用性考慮，最終確定用帶式干燥的方式，但本試驗中只兼顧了產品的關鍵指標，未考慮干燥產品的色澤、孔隙率等其他指標，還需進行后續的補充研究。

片劑硬度（即壓片時的壓力）對其溶化性時間、脆碎度等也有顯著影響[7]，而片劑硬度在填充裝量相同時與片厚呈負相關，即片越簿，硬度越大，因而本試驗中結合現有壓片機特點，且考慮到壓片崗位人員的可操作性更強，因此采用考察片劑厚度代替片劑硬度，即間接考察壓力大小，更易于生產操作。

圖2 不同因素對 Y2值的3D效應面圖

表6 驗證試驗結果（n＝5）

在指標選擇方面，充分考慮到片子會直接影響下一個工序的生產，選用脆碎度為其一指標，保證合格的片子；而溶化性時間也是含片的一個重要檢查項，指示著藥物釋放的快慢，且溶化性時間長短與脆碎度是一對矛盾體，所以我們又選用了溶化性作為另一指標。

含中藥原粉及中藥浸膏粉的片劑，制粒工序對于片芯的質量控制尤為重要[8－9]，且制粒方式的不同也同樣影響片芯的質量，比如干法制粒，不會導致水分的二次加入。另外，干法壓制成的顆粒顏色無差異，顆粒間的含水量也很均勻，且尾料剩余很少，成品率較高，這樣壓成的片子片面光滑、色澤均勻，能更好地控制中藥片劑的質量，此次試驗未對制粒方式進行考察，待后續繼續試驗。

[1]劉艷杰，項榮武.星點設計效應面法在藥學試驗設計中的應用[J].中國現代應用藥學雜志，2007，24（6）：455.

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[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（四部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：118 －119.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：809 －810.

[7]劉 莉，曲慧霞，鄂恒杰，等.中藥片劑壓片工藝面臨的四大問題[J].黑龍江醫藥，2011，24（4）：572.

[8]孫艷平，劉華麗，梁 爽，等.片劑中粉體壓縮性的研究進展[J].中國藥劑學雜志，2013，11（2）：27 － 34.

[9]牛向偉，姜莉莉，楊冬麗.中藥浸膏及其制劑的防潮技術[J].承德醫學院學報，2012，29（2）：179 － 181.

Optimization of Formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets by Central Composite Design－Response Surface M ethodology

Qu Yunping1， Cai Xiangjie1， Wang Jiao1， Hao Juanjuan1， Yang Sisi1， Jiang Guozhi2， Liu Tiejun1
（1.Shineway Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Shijiazhuang，Hebei，China 051430； 2.State－ Local Joint Engineering Laboratory of New Drugs Development Technology for TCM Injection， Shijiazhuang， Hebei， China 051430）

Objective To optimize the formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets.M ethods The central composite design method was adopted to investigate the effects of the ratio of sucrose to corn starch，particle moisture and thickness of the tablets and other factors on the solubility and taste of the Xuanmaiganjie Buccal Tablets，the experimental data was fitted by multiple linear and quadratic polynomial equations，and the best prescription was optimized by combining the response surface method.Results In the optimized formulation，the ratio of sucrose to cornstarch was 5 ∶1，the particle moisture was 3% ，and the thickness of the tablet was 3 mm.The predicted value was close to the measured value.Conclusion The model established by central composite design － response surface methodology has good predictability，which can be used to optimize the formulation of Xuanmaiganjie Buccal Tablets.

Xuanmaiganjie Buccal Tablets；central composite design；response surface methodology；formulation optimization

R284.1；TQ461

A

1006－4931(2017)22－0004－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.002

河北省科技計劃項目[14272504D]。

屈云萍（1981－），女，大學本科，工程師，研究方向為口服制劑品種工藝與質量標準，（電子信箱）qyp218＠163.com。

蔡向杰（1984－），女，大學本科，助理工程師，研究方向為中藥品種工藝與質量標準，（電子信箱）13933088621＠163.com。

2017－07－10)