注射用鹽酸丙帕他莫合理調配方案研究

許 紅，李國春 ，伍倫玲，尹加珍，李欣欣

（西南醫科大學附屬中醫醫院靜脈用藥調配中心，四川 瀘州 646000）

注射用鹽酸丙帕他莫合理調配方案研究

許 紅，李國春 ，伍倫玲，尹加珍，李欣欣

（西南醫科大學附屬中醫醫院靜脈用藥調配中心，四川 瀘州 646000）

目的 考察注射用鹽酸丙帕他莫的合理調配方法，保證調配成品安全有效。方法 將鹽酸丙帕他莫按體積比1∶50稀釋，分別配伍0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液和轉化糖注射液，以及與0.9%氯化鈉注射液按體積比1∶100稀釋配伍，觀察其配伍后的外觀性狀，檢測pH、不溶性微粒及鹽酸丙帕他莫含量變化。結果 選用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑，按照1∶50體積比稀釋配伍后，成品溶液在2 h內穩定性較好，鹽酸丙帕他莫含量變化小，pH、不溶性微粒均符合規定。結論 臨床應首選0.9%氯化鈉注射液作為注射用鹽酸丙帕他莫的溶劑，配伍稀釋體積比為1∶50，且調配后應在短時間內盡快使用。

丙帕他莫；合理調配；高效液相色譜法

鹽酸丙帕他莫是對乙酰氨基酚的前體藥物，注入人體后會被血漿酯酶水解為游離狀態的對乙酰氨基酚，從而達到解熱鎮痛的目的[1]。鹽酸丙帕他莫是已被認可的療效確切、安全性高的非麻醉型解熱鎮痛藥[2]。其注射用藥具有起效快、鎮痛作用強和非成癮的特點，同時，其安全性高、不良反應輕微，已被廣泛應用于臨床，多個國家已被作為常規鎮痛藥物使用[3－5]。在臨床急需靜脈給藥治療疼痛或高度發熱，以及其他給藥方式不適合的情況下，常將其用于中度疼痛的短期治療，尤其是外科手術后疼痛[6－8]。其藥品說明書要求，在應用前先用適量0.9%氯化鈉注射液（或所附專用溶劑枸櫞酸鈉溶液）完全溶解后，再將1 g該藥用50 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，在15 min內輸注完畢，但對其溶劑用量和輸注時間的規定并未作出解釋。在實際工作中，受患者病情和護士工作量等多方面因素的影響，臨床常常是超藥品說明書規定用藥。近年來，國內外關于鹽酸丙帕他莫聯合用藥的配伍禁忌已有報道[9－10]，而超藥品說明書調配方式尚未見報道。為了保證調配的成品藥物安全有效，現以注射用鹽酸丙帕他莫與臨床常用的不同溶劑和臨床常用不同體積比稀釋配伍，探索其穩定性和有效性，以期為臨床治療、藥師審方和靜脈用藥調配工作提供試驗依據。現報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括 LC－20AT泵、ELSD檢測器、CTO－10AS進樣器、LCsolution色譜工作站(日本島津公司）；AUW120D型十萬分之一電子天平（日本島津公司）；JP全數字超聲波發生器（武漢嘉鵬電子有限公司）；GWF－8JD型智能微粒檢測儀（天津天河分析儀器有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸丙帕他莫對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為101027－200902，純度為99%）；注射用鹽酸丙帕他莫（安徽威爾曼制藥有限公司，批號為1508025，規格為每支1 g）；枸櫞酸鈉溶液（中國大冢制藥有限公司，批號為5173J1，規格為每支10 mL，溶劑）；0.9%氯化鈉注射液（批號為S15120917，規格為每瓶100 mL，溶劑），5%葡萄糖注射液（批號為W115120910，規格為每瓶100 mL），10%葡萄糖注射液 （批號為T15062913，規格為每瓶 100 mL）；5%葡萄糖氯化鈉注射液（批號為T15072207，規格為每瓶100 mL），均購于四川科倫藥業股份有限公司；轉化糖注射液（四川美大康佳樂藥業有限公司，批號為15110433，規格為每瓶500 mL）；甲醇、乙腈為色譜純，水為娃哈哈純凈水。

2 方法與結果

2.1 色譜條件[10]

色譜柱：ODS － SP C18柱（150 mm ×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈 －水（含 10.0 mmol／L辛烷磺酸鈉，用醋酸調 pH 至 3.0）溶液（30 ∶70）；流速：1.00 mL ／min；柱溫：30 ℃ ；檢測波長：244 nm；進樣量：10 μL。在此色譜條件下的色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖

2.2 溶液制備

2.2.1對照品溶液

稱取鹽酸丙帕他莫對照品200.001 mg，精密稱定，置10 mL容量瓶中，加流動相溶解，并定容至刻度，超聲混勻，制得質量濃度為20 g／L的鹽酸丙帕他莫對照品溶液。

2.2.2供試品溶液

臨床常用不同溶劑：模擬臨床用藥方法和濃度，稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g 5份，用0.9%氯化鈉注射液10 mL溶解，置50 mL容量瓶中，分別用0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液和轉化糖注射液定容，搖勻，得5種配伍液。分別從各配伍液中吸取0.5 mL，置100 mL容量瓶中，用相對應溶劑定容，搖勻，得供試品溶液Ⅰ－Ⅴ。

臨床常用不同體積比稀釋液：稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g，用10 mL藥品所附專用溶劑枸櫞酸鈉溶液溶解，置50 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定溶，搖勻，得配伍液6；吸取0.5 mL，置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定容，搖勻，得供試品溶液Ⅵ。稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g，用10 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定溶，搖勻，得配伍液；吸取0.5 mL置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定容，搖勻，得供試品溶液Ⅶ。

2.3 方法學考察

標準曲線繪制：精密吸取 2.2 項下溶液 0.1，0.2，0.4，0.6，0.8 mL，分別置 50 mL 容量瓶中，用流動相定容至 50 mL，配成質量濃度分別為 0.04，0.08，0.16，0.24，0.32 g／L的標準曲線工作液。按2.1項下色譜條件測定峰面積。以峰面積(S)為縱坐標、質量濃度(C)為橫坐標繪制標準曲線，得線性回歸方程 S＝23 688 405 C＋208124，r＝0.9996(n ＝5)。結果表明，鹽酸丙帕他莫質量濃度在0.04～0.32g／L范圍內與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：精密吸取鹽酸丙帕他莫對照品溶液適量，按2.1項下色譜條件連續進樣6次。結果峰面積分別為 2 578 325，2 552 470，2 564 615，2 558 984，2 565 925，2 568 137，RSD ＝0.35%(n＝6)，表明儀器精密度良好。

重復性試驗：取注射用鹽酸丙帕他莫6支，用0.9%氯化鈉注射液溶解，并定容至50 mL，精密吸取0.5 mL置100 mL容量瓶中，用0.9%氯化鈉注射液定容，制成6份供試品溶液，按2.1項下色譜條件測定。結果峰面積分別為 2788891，2859932，2876335，2890265，2 837 053，2 873 760，RSD ＝1.39%(n＝6)，表明方法重復性良好。

加樣回收試驗：稱取注射用鹽酸丙帕他莫1.0 g，用0.9%氯化鈉注射液溶解，并定容至50 mL，得供試品溶液。精密吸取供試品溶液 0.25 mL，置 100 mL容量瓶中，分別加入高、中、低3種質量濃度的鹽酸丙帕他莫對照品溶液，并用0.9%氯化鈉注射液稀釋至刻度。每種質量濃度測定3次，按2.1項下色譜條件測定峰面積，代入標準曲線計算含量。結果見表1。

2.4 配伍液穩定性考察

外觀：以臨床常用不同溶劑和不同比例稀釋液配伍后，成品藥物分別在 0，0.5，1，2，4，6 h 內顏色無明顯變化，且溶液澄清，無可見異物。

pH：取上述兩類配伍溶液，分別于 0，0.5，1，2，4，6 h時測定pH，每份樣本連續測定3次，取平均值。結果表明，5種配伍溶液的pH均在4以下，不同體積比稀釋液的pH除枸櫞酸鈉組溶劑配伍液在4以上，其余配伍液pH均在4以下，但均符合藥典規定。結果見表2和表3。

不溶性微粒：取上述兩類配伍方式的配伍液，在0，0.5，1，2，4，6 h 時按 2015 年版《中國藥典》微粒檢測法中的光阻法檢測微粒。結果表明，各配伍溶液的不溶性微粒在6 h內符合相關規定。

表1 鹽酸丙帕他莫加樣回收試驗結果（n＝9）

表2 配伍液的pH變化(n＝6)

表3 不同比例稀釋液pH變化(n＝6)

表4 5種配伍液中鹽酸丙帕他莫的相對百分含量變化（%，n＝3）

表5 不同比例稀釋液中鹽酸丙帕他莫的相對百分含量變化（%，n＝6）

鹽酸丙帕他莫含量：取2.2項下供試品溶液Ⅰ～Ⅴ，按 2.1 項下色譜條件，分別于 0，0.5，1，2，4，6 h 時進樣測定峰面積并計算含量，以0 h含量為100.00%計算相對百分含量。結果顯示，0.9%氯化鈉注射液溶劑組在6 h內無明顯變化，符合《中國藥典》相關規定，而其他溶劑中藥物含量下降較快。詳見表4。取2.2項下供試品溶液Ⅵ ～ Ⅶ，按 2.1 項下色譜條件，分別于 0，0.5，1，2，4，6 h時進樣測定峰面積并計算含量，以0 h含量為100.00%計算相對百分含量。結果顯示，稀釋比例1∶50的0.9%氯化鈉注射液溶劑組在6 h內無明顯變化，符合《中國藥典》相關規定，1∶100比例稀釋液中藥物含量下降較快。詳見表5。

3 討論

本研究中選擇0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液和轉化糖注射液5種溶劑作為試驗對象，由試驗結果可知，丙帕他莫分別溶解于上述5種溶劑中，其外觀和不溶性微粒均符合《中國藥典》規定。

注射用鹽酸丙帕他莫的水溶液穩定性較差，易快速分解而引起pH改變，國內專家共識中指出，人體可耐受輸液pH范圍為4～9，超出此范圍會引起靜脈或毛細血管痙攣，導致組織缺血缺氧，發生靜脈炎，且pH越低，發生概率越大[11]。從本試驗中藥品配伍后pH的變化來看，除枸櫞酸鈉溶劑組的pH在4以上外，其余組均低于4，與溶劑枸櫞酸鈉屬弱酸強堿鹽及顯堿性的性質密不可分。

根據《藥品注射劑使用指南（2005年版）》有關規定，在靜脈注射液中大于10%的有效成分被分解，則認為該藥品與此溶劑不宜配伍[12－14]。從藥品配伍后不同時間含量變化情況看，其主藥含量受溶劑的影響變化較大，0.9%氯化鈉注射液作為溶劑時，主藥在6 h內保持穩定，符合《中國藥典》的規定；5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液溶劑組中鹽酸丙帕他莫在2 h內能保持穩定，5%葡萄糖氯化鈉注射液和轉化糖注射液中4 h內能保持穩定。

在臨床實際工作中，因為藥物在靜脈用藥調配中心調配完成后，需要經過掃描復核分科，再分裝送到病區，病區再次核對分擺，完成之后才能給患者進行成品藥液的輸注，這一過程需要花費一定時間。因此為了保證藥品的安全有效，建議臨床醫生為鹽酸丙帕他莫選擇溶劑時以0.9%氯化鈉注射液為宜，配伍體積比以1∶50為宜；同時和臨床護士做好溝通，遵循后配先送先用原則，留給臨床護士更多用藥時間；臨床護士給患者輸注時從靜脈用藥調配中心調配結束到臨床用藥結束需在短時間內完成，以保證藥品的有效性。

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Rational Dispensation of Propacetamol Hydrochloride for Injection

Xu Hong，Li Guochun，Wu Lunling，Yin Jiazhen，Li Xinxin
（ Pharmacy Intravenous Admixture Service，TCM Hospital Affiliated to Southwest Medical University，Luzhou， Sichuan， China 646000）

Objective To investigate the rational dispensation method of Propacetamol Hydrochloride for Injection，and to ensure the safety and effectiveness of deployment of the finished product.M ethods The propacetamol hydrochloride was diluted by volume ratio of 1 ∶50，which were compatible with 0.9% Sodium Chloride Injection，5% Glucose and Sodium Chloride Injection，10% Glucose Injection，5% Glucose Injection and Invert Sugar Injection，and 0.9% Sodium Chloride Injection diluted by the volume ratio of 1 ∶100.The morphological characteristics of the mixture were observed，and the pH，insoluble particles and content change of propacetamol hydrochloride were measured.Results 0.9% Sodium Chloride Injection was chosen as solvent，in accordance with the volume ratio of 1 ∶50 diluted solution of the drug compatibility and good stability in 2 h.There was little change in the content of propacetamol hydrochloride，and the pH and insoluble particles met the requirements.Conclusion 0.9% Sodium Chloride Injection should be used as preferred solvent with dilution volume ratio of 1 ∶50 for Propacetamol Hydrochloride for Injection and it should be used in a short time after configured.

propacetamol hydrochloride；rational dispensation；HPLC

R965.2；R944.1＋1

A

1006－4931(2017)22－0008－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.003

瀘州醫學院課題[（2013）22 號]。

許紅，女，大學本科，藥師，研究方向為成品輸液質量標準，（電子信箱）958258223＠qq.com。

李國春，女，碩士研究生，副主任藥師，研究方向為消化系統臨床藥學和靜脈用藥調配，（電子信箱）951374839＠qq.com。

2017－07－16)