替吉奧或吉西他濱聯合順鉑一線治療EGFR野生型晚期非小細胞肺癌40例臨床評價

施湘萍

（長江航運總醫院武漢腦科醫院，湖北 武漢 430010）

替吉奧或吉西他濱聯合
順鉑一線治療EGFR野生型晚期非小細胞肺癌40例臨床評價

施湘萍

（長江航運總醫院武漢腦科醫院，湖北 武漢 430010）

目的 探討替吉奧或吉西他濱聯合順鉑一線治療表皮生長因子受體(EGFR)野生型晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的臨床療效。方法 選擇2015年 6月至2017年1月診斷為EGFR野生型晚期NSCLC的初治患者80例，隨機分為對照組和觀察組，各40例。對照組患者采用吉西他濱聯合順鉑治療，觀察組患者采用替吉奧聯合順鉑治療，兩組均以21 d為1個周期，至少治療4個周期。對比兩組患者疾病控制率（DCR）、總有效率（ORR）、無進展生存期（PFS）和中位生存期情況，以及毒副反應發生情況。結果 觀察組患者DCR和ORR均明顯大于對照組患者，PFS和中位生存期延長，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應總發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。結論 替吉奧聯合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC安全性和有效性均較好，優于吉西他濱聯合順鉑方案，但結果還需進一步驗證。

替吉奧；吉西他濱；順鉑；表皮生長因子受體野生型；晚期非小細胞肺癌；臨床療效；安全性

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，有75% ～80%為非小細胞肺癌（NSCLC），30% ～70%的患者確診時已處于中晚期，喪失了早期手術切除機會，5年生存率低于20%[1]。放射治療和化學治療(簡稱放化療)是晚期NSCLC患者的主要治療方法，根據基因型和組織學類型選擇高效、低毒和靶向性藥物可延長患者的生存期。表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑適用于EGFR基因突變患者[2]，而EGFR野生型以含鉑的兩藥聯合化療為主，主要藥物有多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱和貝伐單抗等[3]。替吉奧由氟尿嘧啶衍生物組成，成分包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀。陳燦等[4]的研究表明，替吉奧聯合順鉑治療EGFR野生型晚期NSCLC療效優于吉西他濱聯合順鉑，能更有效地殺傷癌細胞，調節原癌基因和抑癌基因的表達。孫成暉等[5]的研究證實，替吉奧聯合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC療效較好，不良反應較輕。基于此，我中心應用替吉奧與吉西他濱分別聯合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC，評價其臨床價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：組織病理確診NSCLC，Ⅲb或Ⅳ期；組織基因測序證實為EGFR野生型；有實體瘤療效評價標準（RECIST，V1.1）定義的可測量病灶，無遠處(肝、腦等組織)轉移；美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0～2分；年齡18～75歲；預計生存期大于4個月；能堅持完成至少4個周期化療；臨床資料完整，患者對研究知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：其他部位原發性惡性腫瘤；嚴重心、肝、腎、腦等功能障礙，合并其他肺部疾病，如慢性阻塞性肺疾病；同時參與其他研究。

病例選擇與分組：連續選擇2015年6月至2017年1月診斷為EGFR野生型晚期NSCLC的初治患者80例，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n＝40)

1.2 方法

對照組患者采用吉西他濱聯合順鉑治療，即給予注射用鹽酸吉西他濱（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字 H20030104，規格為每支 0.2 g）1 000 mg ／m2，加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注30 min，第1和第8天；順鉑注射液（江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字 H20010743，規格為每支 200 mL ∶20 mg）75 mg ／m2，靜脈滴注，第1天；21 d為1個周期。觀察組患者采用替吉奧聯合順鉑治療，即給予替吉奧膠囊（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20080802，規格為每粒20 mg）口服，每次 40～60 mg（體表面積＜1.25 m2給予 40 mg，1.25 ～ 1.5 m2給予 50 mg，≥1.5 m2給予 60 mg），每天2次，第1～14天；順鉑應用同上，21 d為1個周期。兩組患者均至少化療4個周期，期間給予保肝、護腎、止吐對癥治療，發生藥物性骨髓抑制時應用粒細胞集落刺激因子（G－CSF）治療，順鉑在應用前1天進行水化。

1.3 觀察指標和評價標準

對比兩組患者的疾病控制率（DCR）和總有效率（ORR）、無進展生存期（PFS）和中位生存期，以及毒副反應發生情況。隨訪時間截至2017年8月，中位時間為15.0個月。

根據RECIST將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），其中 CR 定義為病灶完全消失，至少維持4周；PR定義為腫瘤縮小不少于50%，且無病灶進展或新病灶，至少維持4周；SD定義為腫瘤縮小低于50%或增大未超過25%，至少維持4周；PD定義為任一可測病灶增加超過25%或出現新病灶。疾病控制（DC）＝CR＋PR＋SD，總有效（OR）＝CR＋PR。

根據世界衛生組織（WHO）化療藥物毒副反應和分級標準，比較兩組患者Ⅲ～Ⅳ級不良反應(惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、粒細胞減少及血小板下降)發生率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析。計量資料以均數±標準差（）表示，行獨立樣本 t檢驗；計數資料以百分率表示，行 χ2檢驗；PFS和中位生存期采用Kaplan－Meier模型，Log－rank χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝40]

表3 兩組患者Ⅲ～Ⅳ級毒副反應比較[例（%），n＝40]

表4 兩組患者PFS和中位生存期比較（月）

3 討論

EGFR突變型僅占晚期NSCLC患者的10%～30%[6]。針對EGFR野生型患者多采用含鉑的兩藥聯合化療，常規化療藥物毒副反應大，貝伐單抗可拮抗VEGF作用，抑制腫瘤生長，但可增加致命性大咯血的風險，不適用于鱗癌[7]。替吉奧中成分替加氟是5－氟尿嘧啶的前體，可轉化為5－氟尿嘧啶發揮抗腫瘤作用；吉美嘧啶能抑制5－氟尿嘧啶的分解，增加體內藥物濃度；奧替拉西能阻斷5－氟尿嘧啶的磷酸化，降低藥物在胃腸道的分布，從而降低毒副反應[8]。

本研究結果顯示，觀察組疾病控制率和總有效率均明顯大于對照組，PFS和中位生存期延長，Ⅲ～Ⅳ級毒副反應總發生率顯著低于對照組（P＜0.05）。可見，替吉奧聯合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC患者安全性和有效性均較好，優于吉西他濱聯合順鉑方案，但結果還需進一步驗證。王碧榮等[9]還認為，替吉奧在EGFR野生型晚期NSCLC一線化療失敗后的維持治療中仍有較滿意的臨床療效，安全性可，效果優于吉西他濱。陳燦等[4]研究指出，替吉奧聯合順鉑治療EGFR野生型晚期NSCLC的療效可能與降低腫瘤多種分子如癌胚 抗 原 （CEA）、神 經 元 特 異 性 烯 醇 化 酶 （NSE）和cyfra21－1的表達，抑制畸胎瘤細胞源性生長因子（PCDGF）、VEGF和TK－1的釋放和活性，抑制原癌基因 Pim－1，LUNX，PFKFB3和 Ki67的激活，誘導抑癌基因TCF21，PDCD5，ASPP2和p53的激活，從而產生抗腫瘤增殖、促進腫瘤細胞凋亡的作用。目前，替吉奧在胃癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤的治療中有較好的應用價值[10]。Satouchi等[11]的研究證實，替吉奧聯合順鉑治療晚期NSCLC有較好療效。Okamoto等[12]的研究表明，替吉奧聯合卡鉑治療晚期NSCLC的中位生存期可達15.2個月，1年生存率約為57.3%，效果較理想。

綜上所述，替吉奧聯合順鉑一線治療EGFR野生型晚期NSCLC有較好的安全性和有效性，優于吉西他濱聯合順鉑方案。不足之處在于樣本量較小，隨訪時間較短，還需要進一步研究和驗證。

[1]閻 飛，李興華.替吉奧化療應用于中晚期肺癌的近期療效和安全性評估[J].中國腫瘤臨床與康復，2013，20（4）：359 －361.

[2]李付海，白 樺，李夏南，等.EGFR突變狀態對Ⅲ期非鱗非小細胞肺癌患者放化療近期療效和長期生存的預測價值[J].中國肺癌雜志，2011，14（9）：715 －718.

[3]王先國，周 遠，李 宇，等.培美曲塞聯合替吉奧膠囊治療晚期老年非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國醫學創新，2015，12（31）：32 － 35.

[4]陳 燦，房 卿，周慶元.替吉奧＋順鉑與吉西他濱＋順鉑對EGFR野生型晚期NSCLC患者血清及腫瘤組織中惡性指標的影響[J].海南醫學院學報，2016，22（15）：1710 － 1713.

[5]孫成暉，吳國強，嚴偉紅，等.替吉奧和吉西他濱分別聯合順鉑一線治療EGFR野生型的晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].中國醫院藥學雜志，2015，35（23）：2129 － 2132.

[6]秦 娜，張 權，王敬慧，等.EGFR基因狀態與晚期非小細胞肺癌患者一線化療療效的關系[J].中國肺癌雜志，2015，18（3）：131 － 137.

[7]Dansin E， Cousin S， Lauridant， et al.Bevacizumab in thoracic oncology：Results and practical aspects[J].Rev Pneumol Clin，2013，69（3）：159 － 169.

[8]龍翔宇，戴路明，王新遠，等.替吉奧聯合鉑類治療晚期非小細胞肺癌療效觀察[J].臨床肺科雜志，2014，19（6）：1083 －1085.

[9]王碧榮，李衛東，鄧旭斌，等.替吉奧維持治療EGFR野生型晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].中國現代醫生，2016，54（19）：87 － 90.

[10]陳敬華，申維璽，廈俊賢，等.多西他賽聯合奧沙利鉑和替吉奧與DCF方案一線治療晚期胃癌的對比研究[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22（2）：134 －137.

[11]Satouchi M，Kotani Y，Katakami N，et al.Randomized phase Ⅱstudy of two different schedules of gemcitabine and oral S－1 in chemonaivepatientswithadvancednon －smallcelllungcancer[J].J Thorac Oncol，2010，5(5)：696 － 701.

[12]Okamoto I，Yoshioka H.Pahse trial comparing oral S－1 plus carboplatin with paclitaxel plus carboplatin in chemotherapy of patients with advanced non － small－ cell lung cancer：Results of a West Japan Oncology Study[J] .Clin Oncol， 2010， 28（36）：5240－5246.

Clinical Evaluation of S－1 or Gemcitabine Combined with Cisplatin for First－Line Treatment of Advanced Non－Small Cell Lung Cancer with EGFR Wild Type in 40 Cases

Shi Xiangping
（ Yangtze River Shipping General Hospital， Wuhan Brain Hospital， Wuhan， Hubei， China 430010）

Objective To investigate the clinical effect of S － 1 or gemcitabine combined with cisplatin for first－ line treatment of advanced non－small cell lung cancer （NSCLC） with EGFR wild type.Methods Totally 80 patients diagnosed as advanced NSCLC with EGFR wild type from June 2015 to January 2017 were selected and randomly divided into the control group and the observation group，40 cases in each group.The control group was given gemcitabine combined with cisplatin，while the observation group was given S － 1 combined with cisplatin.21 d was a course of treatment，and the patients should be treated for at least 4 courses.The disease control rate （DCR），overall remission rate （ORR），progression free survival （PFS），median survival time and the incidence of toxic and side effects were compared between the two groups.Results The DCR and ORR of the observation group were significantly higher than those of the control group，the PFS and median survival time were prolonged，and the total incidence rate of Ⅲ － Ⅳ toxic and side effects was significantly lower than that of the control group （P ＜ 0.05）.Conclusion S－1 combined with cisplatin for the first－line treatment of advanced NSCLC with EGFR wild type has good effect and safety，it is better than gemcitabine combined with cisplatin，but the result still needs further study for verification.

S － 1；gemcitabine；cisplatin；EGFR wild type；advanced non － small cell lung cancer；clinical effect；safety

R969.4；R979.1

A

1006－4931(2017)22－0052－03

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.22.018

施湘萍，大學本科，中級藥師，研究方向為醫院藥學，(電子信箱)55749395＠qq.com。

2017－08－16)