我院骨科患者圍術期質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的合理性分析Δ

楚建杰，樊婷婷，姚敏娜，王艷華，寧澤瓊，王明明，張偉，李韋韋，文愛東（第四軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，西安 710032）

我院骨科患者圍術期質子泵抑制劑預防應激性潰瘍的合理性分析Δ

楚建杰＊，樊婷婷，姚敏娜，王艷華，寧澤瓊，王明明，張偉，李韋韋，文愛東#（第四軍醫大學第一附屬醫院藥劑科，西安 710032）

目的：分析我院骨科圍術期患者使用質子泵抑制劑（PPIs）預防應激性潰瘍的合理性，以期為臨床合理使用PPIs提供參考。方法：抽取2016年11月1－30日骨科出院手術患者病歷，統計PPIs使用情況、患者基本情況、手術情況及是否存在應激性潰瘍發生的應激源和危險因素，綜合分析PPIs使用的合理性。結果：664例手術患者中有210例使用了PPIs，74例使用了H2受體拮抗藥（H2RA），總預防用藥率達42.77%；手術類型主要為骨折內固定術（74例，35.24%）和椎間盤切除術或髓核摘除術（38例，18.11%）。210例使用了PPIs的患者中，100%選擇了PPIs注射劑，其中68例（32.38%）患者不具備預防用藥指征，128例（60.95%）患者給藥時機錯誤，74例（35.24%）患者給藥頻次錯誤，44例（20.95%）患者預防用藥療程超過3 d。結論：骨科患者圍術期使用PPIs預防應激性潰瘍時，存在適應證、品種選擇、用法用量、療程等方面的嚴重不合理現象，臨床醫師和監管者應高度重視，避免PPIs的過度應用。

質子泵抑制劑；應激性潰瘍；圍術期；合理用藥

應激性潰瘍（Stress ulcer，SU）是指機體在各類嚴重創傷、大型手術、危重疾病等嚴重應激狀態下，發生的急性消化道糜爛、潰瘍、出血等病變，最后可導致消化道出血、穿孔，并使原有病變惡化[1-2]。一般來說，原發病越重，SU的發生率和病死率越高。骨科術后誘發SU的事件屢有報道[3]，因而合理預防SU可顯著改善外科患者的預后[4]。目前，質子泵抑制劑（Proton pump inhibitors，PPIs）在臨床上廣泛應用于消化性潰瘍、反流性食管炎等的治療，也被推薦作為危重患者SU的預防藥物。然而，PPIs在臨床過度使用的現象十分嚴重，藥品不良反應屢有報道，美國FDA也曾對PPIs發出多起安全通訊。國內外陸續制定了PPIs預防SU的相關指南或規范，為圍術期患者合理使用PPIs提供了技術依據。本文通過對我院骨科手術患者PPIs的使用情況進行調查，并采用國際通行的風險因素進行評估，以對PPIs使用的適宜性進行探討，為其臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過我院數字化中心調取2016年11月1－30日骨科5個病區出院的手術患者病歷，篩選出圍術期使用過PPIs的病例。

1.2 方法

利用我院嘉禾電子病例信息系統抽取病例，通過Excel 2010軟件對數據進行統計，包括患者的性別與年齡、臨床診斷（包括內科疾病），PPIs的用法與用量、給藥時機、用藥療程，手術名稱、手術時間，誘發SU發生的應激源及風險因素，住院總藥費、PPIs費用，然后逐份進行審核、評價及分析。

1.3 排除標準

凡是符合以下任一情況者不屬于預防用藥范疇：（1）入院診斷為胃腸道出血或在24 h內出血；（2）住院期間新發的胃腸道疾病；（3）1個月內患消化道潰瘍病正在治療者；（4）診斷為胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征等。

1.4 SU誘發原因（應激源）

誘發SU的基礎疾病稱為應激源，其中最常見的應激源有[1，5]：（1）嚴重顱腦、頸脊髓外傷（又稱Cushing潰瘍）；（2）嚴重燒傷，燒傷面積＞30%（又稱Curling潰瘍）；（3）嚴重創傷、多發傷；（4）各種困難、復雜的手術；（5）嚴重感染（如膿毒癥）；（6）多臟器功能障礙綜合征和（或）多臟器功能衰竭；（7）休克，心、肺、腦復蘇術后；（8）心腦血管意外；（9）嚴重心理應激，如精神創傷、過度緊張等。

1.5 SU風險因素

SU的危險因素[1，6-8]有：（1）年齡≥65歲；（2）呼吸衰竭，機械通氣＞48 h；（3）長期應用抗凝藥物、凝血功能障礙；（4）應用大劑量糖皮質激素或者合并使用非甾體抗炎藥；（5）貧血和低蛋白血癥；（6）既往有消化道潰瘍或出血史；（7）急慢性肝腎功能不全；（8）手術時間長（＞3 h），失血量大，或圍術期發生低血壓或休克；（9）外科大型臟器或器官切除術后；（10）肝硬化、門靜脈高壓、食管胃底靜脈曲張、靜脈血栓者行外科手術；（11）重癥膽囊疾病及反復多次膽道手術后再次手術；（12）重癥急性胰腺炎、胰腺外傷級胰腺手術者。

1.6 合理使用PPIs評價標準

根據《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、《新編藥物學》（17版）、《中國國家處方集》（2010年版）、藥品說明書與SU防治建議或指南等制訂如下標準。

1.6.1 預防用藥適應證評價標準 依據SU的誘因和風險因素，根據我院骨科實際情況，具有應激源或危險因素1項或多項的患者均符合預防用藥指征。

1.6.2 預防用藥品種選擇和用法用量評價標準 根據美國一項大型隊列研究[9]結果可知，如果采用應激性潰瘍致消化道出血的臨床風險評分系統[見表1，表中：＜7分為低危，8～9分為低中危，10～11分為中高危，＞12分為高危。a.任何肝臟相關疾病，包括急性和慢性肝炎（感染或非感染）；急性、亞急性和慢性肝功能不全；慢性肝病，包括肝昏迷、門靜脈高壓、肝腎綜合征和（或）其他后遺癥；肝壞死或梗死；肝移植病史；b.包括識別或未識別病原菌的膿毒血癥或菌血癥；c.皮下注射普通肝素和劑量≤60 mg/d的依諾肝素；d.血小板計數＜50×109L－1，或國際標準化比值（INR）＞1.5或活化部分凝血酶原時間（APTT）＞2倍正常值上限，或使用依諾肝素劑量＞60 mg/d；e.需要相關內科藥物治療（除了普外科、外科亞專科、婦產科、神經病科和精神科疾病以外）]，預先采取防治措施，將使中高危患者出血風險降低一半。國內指南根據此評分系統建議只有具備SU評分為高危的人群才可以使用注射用PPIs進行預防給藥[10]。其他符合預防用藥適應證的一般患者只需在術前口服PPIs或H2受體拮抗藥（H2RA）以提高胃內pH值即可。PPIs用法用量推薦奧美拉唑20～40 mg，qd；泮托拉唑40 mg，qd；雷貝拉唑10～20 mg，qd；蘭索拉唑30 mg，qd；埃索美拉唑20～40 mg，qd。用藥療程：以臨床出血風險降低、術后可耐受腸道營養、臨床癥狀開始好轉或轉入普通病房為預防SU的停藥時機[11]，一般情況下以3 d為宜。

表1 應激性潰瘍致消化道出血的臨床風險評分系統Tab 1 Clinical risk scoring system of digestive tract bleeding induced by stress ulcer

2 結果

2.1 基本情況

本調查發現，664例手術患者中，使用抑酸藥（PPIs和H2RA）預防SU的患者共284例，其中210例患者使用了PPIs，74例患者使用了H2RA，總預防用藥率為42.77%。對210例使用PPIs的患者進行統計分析，結果顯示，210例患者中男性96例（占45.71%），女性114例（54.29%）；年齡16～91歲，平均年齡55.47歲；手術類型主要集中在骨折內固定術和椎間盤切除術或髓核摘除術，詳見表2。

2.2 PPIs品種選擇情況

本調查顯示，骨科手術患者預防SU選用的PPIs均為注射劑型，所用品規有3個，分別是注射用奧美拉唑（瑞典Astrazeneca AB，以下簡稱“阿斯利康”）、注射用奧美拉唑（江蘇奧賽康藥業股份有限公司，以下簡稱“奧賽康”）和注射用蘭索拉唑（山東羅欣藥業集團股份有限公司，以下簡稱“羅欣”），210例患者住院總藥費共計169.70萬元，PPIs銷售金額累計7.28萬元，占住院總藥費的4.29%，詳見表3。

2.3 PPIs的用法用量

210例使用PPIs的患者中，注射用PPIs的給藥時機主要為術后用藥（128例，占60.95%），其余為術前用藥（82例，占39.05%）；給藥劑量為奧美拉唑40 mg/次，蘭索拉唑30 mg/次；給藥頻次奧美拉唑每日1～2次，蘭索拉唑每日1～2次，其中每日2次給藥的有74例（占35.24%）；用藥療程分布在1～15 d，其中1～3 d有176例（占83.81%），＞3 d有44例（占20.95%），平均療程為2.75 d，詳見表4～表6。

表2 各類手術病例數及構成比Tab 2 Case number and proportion of various surgical cases

表3 PPIs銷售金額及占住院總藥費比例Tab 3 Consumption sum of PPIs and the its proportion in total drug cost

表4 PPIs給藥劑量及給藥時機Tab 4 Drug dose and medication timing of PPIs

表5 PPIs給藥頻次及構成比Tab 5 Dosing frequency and ratio of PPIs

2.4 SU風險因素統計

210例患者中，具備應激源或危險因素的患者142例，其中含有2個或以上危險因素的54例，其余88例均為單個危險因素，詳見表7。

2.5 合理性評價統計結果

根據合理使用PPIs評價標準，對210例使用PPIs的患者進行合理性評價，PPIs預防SU不合理使用情況見表8。

表6 PPIs用藥療程分布情況Tab 6 Distribution of medication course of PPIs

表7 具有SU應激源或風險因素患者分布情況（n＝142）Tab 7 Distribution of patients with SU stressors and risk factors（n＝142）

表8 PPIs預防SU不合理使用情況（n＝210）Tab 8 Distribution of irrational use of PPIs for prevevoting SU（n＝210）

3 討論

3.1 預防用藥的適應證

無指征預防用藥是臨床過度使用PPIs的主要原因[12]。國內外的指南及專家建議均指出，PPIs在圍術期只能用于存在應激源和具備可能發生SU高危因素的患者。依據手術的復雜程度，手術的時間長短、術中患者出血量以及是否存在高風險因素判斷有無指征用藥，筆者將內科疾病如糖尿病、高血壓3級也納入評價合理使用PPIs的范疇，對于某些關節鏡下的微創手術納入不合理使用范疇。調查結果顯示，使用PPIs預防SU的患者中，無指征預防性使用PPIs的比例較高，提示臨床醫師需加深對PPIs預防SU應用指征的認識，監管部門應加強PPIs臨床應用的管理，藥學人員應加強PPIs臨床合理使用的宣傳力度。

3.2 預防SU藥物的品種及劑型選擇

藥物品種及劑型的選擇不當是臨床應用PPIs的普遍現象。臨床上常用的預防SU的藥物包括抗酸藥、胃黏膜保護劑、H2RA和PPIs等，由于胃黏膜保護劑和抗酸藥降低SU相關出血風險的效果不如PPIs和H2RA，因此國內外指南或專家建議預防SU發生應首選PPIs[1，13]，其次選擇H2RA。推薦（1）術前預防：對擬行重大手術的患者，估計術后有并發SU可能者，可在手術前開始應用口服PPIs或H2RA以提高胃內pH值；（2）對嚴重創傷、高危人群：PPIs比H2RA更能持續穩定的升高胃內pH值，降低SU相關出血風險的效果明顯優于H2RA[14]。本次調研結果顯示，所有使用PPIs的患者均選擇了注射劑型，違反了“能口服不肌內注射，能肌內注射不靜脈滴注”的合理用藥基本原則。另外，在患者有預防用藥指征的基礎上，從藥物經濟學角度評價，PPIs應首選奧美拉唑，而本次調查顯示210例使用PPIs患者中，有170（80.95%）例患者使用了奧美拉唑，40（19.05%）例患者使用蘭索拉唑。

3.3 預防SU藥物的給藥劑量和頻次

在臨床實際工作中，預防SU最重要的手段是充分中和胃酸，而PPIs的抑酸作用明顯優于H2RA，因此醫師偏好選用PPIs，但有時容易忽略PPIs或H2RA的用法用量。指南[13]推薦：（1）具備應激源但不具備危險因素的低風險人群選擇H2RA類：如西咪替丁400 mg，qd。（2）具備應激源同時具備單個風險因素的高風險人群選擇：①H2RA類：如西咪替丁400 mg，bid。②PPIs類：如奧美拉唑20～40 mg，qd，首選口服，不能口服者才考慮靜脈給藥。（3）具備應激源同時具備多個（2個及以上）高危因素的高風險人群應靜脈給予PPIs如奧美拉唑40 mg，bid。必須依據藥物經濟學原則選擇藥物。本次調研發現，210例患者中，74例患者PPIs的用法用量錯誤，如奧美拉唑 40 mg，bid；蘭索拉唑 30 mg，bid。有研究結果表明，任何一種PPIs qd給藥，能使胃內pH＞4并維持10～14 h，從而達到預防用藥目的[15]。因此，臨床上手術患者PPIs常規預防SU的給藥頻次應為qd即可，如果增加給藥頻次和日劑量，不僅增加了不良反應發生概率，還造成醫藥資源的嚴重浪費。

3.4 預防SU的給藥時機及療程

骨科一般收治的為擇期手術患者，而且術后正常飲食，因此只需在術前口服PPIs即可，無需術后靜脈給藥。對于給藥療程，目前尚無明確標準，但建議以患者臨床出血風險降低，可耐受腸道營養或轉入普通病房為參考依據，因此一般預防給藥以3 d為宜。然而本調查研究發現，60.95%的患者于術后給藥，給藥療程1～15 d不等，平均療程2.75 d，說明骨科用藥療程基本合理，但個別患者用藥療程較長，應引起監管者的密切關注。

3.5 PPIs的不良反應

目前，PPIs在臨床過度應用非常普遍，過度使用不僅會造成資源的浪費，還會增加藥品不良反應發生率[16]，使該藥品臨床使用的安全性無法保障。近年來，PPIs的不良反應報道層出不窮，如研究發現，PPIs用于預防SU時，可能與術后肺炎風險輕度增加有關[17]；短期使用PPIs會增加社區獲得性肺炎的發病率[18]；PPIs可致間質性腎炎類效應[19]；增加骨折的風險，可能導致酸相關性疾病（如夜間酸突破），影響抗凝藥的療效[20]等。因此，臨床應重視PPIs的合理使用，減少和避免其過度使用。

3.6 臨床合理使用PPIs的建議

通過本調查，藥事管理工作者對骨科PPIs的使用有了深入的了解，并根據國內外相關指南或專家建議，指出了骨科部分手術患者在圍術期預防用藥存在一定的問題，針對這些問題，筆者建議：（1）對于一般患者（術后無禁食），不建議術后預防性使用注射用PPIs，只有具有SU的高危人群的患者才建議預防性使用注射用PPIs；對擬行重大手術的患者，估計術后有并發SU可能者，可在術前1周內口服抑酸藥或抗酸藥，以提高胃內pH值。（2）藥師可定期給科室進行合理用藥宣教，并在現場對不合理用藥的病例進行分析；制作PPIs合理使用宣傳手冊；在每一個病區選擇一個合理用藥監督員，時刻督促醫師的用藥行為；對于多次不合理用藥的醫師，必要時聯合醫教部進行行政干預等。（3）國家食品藥品監督管理總局應督促已上市品種進行藥品說明書修訂，應特別強調對PPIs藥品不良反應的描述，同時應列出患者不同狀態下推薦的給藥劑量、頻次及用藥療程。（4）政府機構或國內的某些協會組織應把PPIs的臨床合理使用問題提高到管理抗菌藥物合理用應有的高度，積極主動組織相關領域內的專家，詳細制定PPIs合理用藥共識或PPI臨床合理應用指導原則，特別針對于PPIs的適應證、用法用量及用藥療程應給出明確規定，為臨床合理使用PPIs提供技術規范，使其臨床合理應用有章可循。（5）對超常使用的PPIs生產廠家或供應商，醫療機構藥事管理與藥物治療學委員會應通過約談、限銷或停用的手段進行干預。

綜上所述，目前SU預防用藥指征僅限于存在高危因素的患者，在應用PPIs預防SU的同時，醫師應根據患者病情綜合考慮，從合理用藥的基本原則安全、有效、經濟出發，盡可能地讓患者得到性價比較高的醫藥服務，一定要在藥物治療有效的基礎上考慮藥品的安全性和患者的經濟能力，積極改善目前我院骨科過度使用PPIs的現象，如無指征預防用藥、藥物劑型選擇不當、用法用量錯誤、給藥時機錯誤、用藥療程過長、違反藥物經濟學用藥等。醫師應嚴格把握PPIs預防SU的用藥指征，同時藥事管理工作者可加強PPIs臨床不合理用藥干預，以期提高PPIs在外科圍術期預防SU的合理使用率。

[1] 普通外科應激性黏膜病變的預防與治療：中國普通外科專家建議[J].中國實用外科雜志，2009，29（11）：881-882.

[2] 中華醫學雜志編輯委員會.應激性潰瘍防治建議[J].中華醫學雜志，2002，82（14）：1000-1001.

[3] 陳立民，姜永慶，高吉昌，等.強直性脊柱炎后凸畸形矯正術后并發應激性潰瘍[J].中國矯形外科雜志，2004，12（23/24）：1786-1788.

[4] Spirt MJ.Stress-related mucosal disease：risk factors and pro-phylactic therapy[J].Clin Ther，2004，26（2）：197-213.

[5] 柏愚，李延青，任旭，等.應激性潰瘍防治專家建議：2015版[J].中華醫學雜志，2015，95（20）：1555-1557.

[6] Grube RR，May DB.Stress ulcer prophylaxis in hospitalized patients not in intensive care units[J].Am J Health Syst Pharm，2007，64（13）：1396-1400.

[7] Lalmohamed A，Vestergaard P，Javaid MK，et al.Risk of gastrointestinal bleeding in patients undergoing total hip or knee replacement compared with matched controls：a nationwide cohort study[J].Am J Gastroenterol，2013，108（8）：1277-1285.

[8] 陳超，石洋，張錫鵬，等.直腸癌患者術后應激性潰瘍出血影響因素分析[J].中華胃腸外科雜志，2012，15（12）：1277-1281.

[9] Herziq SJ，Roehberg MB，Feinbloom DB，et al.Risk factors for nosocomial gastrointestinal bleeding and use of acid-suppressive medication in non-critically ill patients[J].J Gen Intern Med，2013，28（5）：683-690.

[10] 袁洪.湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則：試行[J].中南藥學，2016，14（17）：673-683.

[11] Daley RJ，Reburk JA，Welage LS，et al.Prevention of stress ulceration：current trends in critical care[J].Crit Care Med，2004，32（10）：2008-2013.

[12] 羅燕國，陳建.注射用質子泵抑制劑預防應激性潰瘍合理性評價[J].中國藥物濫用防治雜志，2012，18（6）：364-368.

[13] Madsen KR，Lorentzen K，Clausen N，et al.Guideline for stress ulcer prophylaxis in the intensive care unit[J].Dan Med J，2014，61（3）：C4811.

[14]Barkun AN，Bardou M，Pham CQ，et al.Proton pump inhibitors vs.histamine 2 receptor antagonists for stress-related mucosal bleeding prophylaxis in critically ill patients：a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol，2012，107（4）：507-520.

[15] 李兆申.重視應激性潰瘍的規范化的防治[J].世界華人消化雜志，2005，13（22）：2637-2639.

[16] 王國建，陳建.質子泵抑制劑過度使用常見不良事件的循證評價[J].中國醫院藥學雜志，2013，33（11）：919-922.

[17] Bateman BT，Bykov K，Choudhry NK，et al.Type of stress ulcer prophylaxis and risk of nosocomial pneumonia in cardiac surgical patients：cohort study[J].BMJ，2013，347：f5416.

[18] 王鵬，李延青.提防質子泵抑制劑的不良反應[J].中國全科醫學：醫生讀者版，2010，13（10）：36-38.

[19] Geevasinga N，Coleman PL，Webster AC，et al.Proton pump inhibitors and acute jnterstitial nephritis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2006，4（5）：597.

[20] 歐微.外科病區注射用質子泵抑制劑使用合理性分析[J].長江大學學報，2013，10（18）：83-85.

Analysis of the Rationality of Perioperative PPIs in the Prevention of Stress Ulcer in Orthopedic Department of Our Hospital

CHU Jianjie，FAN Tingting，YAO Minna，WANG Yanhua，NING Zeqiong，WANG Mingming，ZHANG Wei，LI Weiwei，WEN Aidong（Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Fourth Military University，Xi’an 710032，China）

OBJECTIVE：To analyze the rationality of proton pump inhibitors（PPIs）in the prevention of stress ulcer in perioperative orthopedic patients of our hospitals，and to provide reference for ratioual use of PPIs in clinic.METHODS：The medical records of discharged orthopedic patients were selected during Jan.1st-30th in 2016.Those records were analyzed statistically in respects of the use of PPIs，general information of patients，operation situation，the stressors and risk factors of stress ulcer.The rationality of the use of PPIs was analyzed comprehensively.RESULTS：Among 664 surgical patients，PPIs were used in 210 cases，and H2receptor antagonist（H2RA）were used in 74 cases，with prophylactic rate of 42.77%.The main types of operation were fracture fixation（74 cases，35.24%），discectomy and discectomy（38 cases，18.11%）.Among 210 patients receiving PPIs，all of them used PPIs，among which 68 cases（32.38%）had no medication indications，128 cases（60.95%）were medication timing error，74 cases（35.24%）were administration frequency error and 44 cases（20.95%）were more than 3 d prophylactic drug use.CONCLUSION：When orthopedic patients use PPIs for the prevention of stress ulcer，there are serious irrational phenomena in indications，species selection，usage and dosage，treatment course and so on.Clinicians and regulators should pay great attention to it so as to avoid the excessive application of PPIs.

Proton pump inhibitors；Stress ulcer；Perioperative；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2017）32-4483-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.05

國家高技術研究發展計劃（863計劃）課題（No.2012AA02A603）；軍隊“十一五”重大專項課題（No.06D007）

＊藥師，碩士。研究方向：藥事管理、臨床藥學。電話：029-84775775-8301。E-mail：chujianjie1202@163.com

#通信作者：主任藥師，博士生導師。研究方向：合理用藥、新藥研發。電話：029-84775475-8107。E-mail：553870466@qq.com

2017-01-11

2017-04-12）（編輯：晏 妮）