左西孟旦治療急性左心衰的臨床觀察

段金旗，馬麗瓊，陳媛媛，任煒，劉遠林，徐昌富#（.張家口學院醫學院，河北張家口075000；.解放軍第5醫院重癥醫學科，河北張家口 075000）

左西孟旦治療急性左心衰的臨床觀察

段金旗1＊，馬麗瓊2，陳媛媛1，任煒1，劉遠林1，徐昌富2#（1.張家口學院醫學院，河北張家口075000；2.解放軍第251醫院重癥醫學科，河北張家口 075000）

目的：探討左西孟旦治療急性左心衰的療效及安全性，以及對左心功能指標和血清標志物的影響。方法：選取2014年1月－2015年12月解放軍第251醫院收治的急性左心衰患者110例為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（53例）和觀察組（57例）。兩組患者均給予常規藥物治療。對照組患者在常規治療基礎上給予鹽酸多巴胺注射液或鹽酸多巴酚丁胺注射液強心；觀察組患者在常規治療基礎上給予左西孟旦注射液初始負荷劑量10 μg/kg+0.9%氯化鈉注射液50 mL，ivgtt（10 min），之后改微量泵泵注，速率0.1 μg/（kg·min），持續給藥24 h。兩組患者均連續治療7 d。觀察兩組患者臨床療效，治療前后的左心功能指標[峰射血率（PER）、峰充盈率（PFR）、左室射血分數（LVEF）和左室短軸縮短率（LVSF）]水平、血清標志物[N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和半乳糖凝集素3（Gal-3）]水平，并記錄不良反應發生情況。結果：兩組患者因死亡脫落2例（每組各1例），最終納入統計的合格病例數為108例，其中對照組52例、觀察組56例。觀察組患者的臨床總有效率（94.64%）高于對照組（86.54%），但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療前，兩組患者左心功能指標和血清標志物水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述左心功能指標水平均顯著升高，且觀察組的LVEF和LVSF顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者NT-proBNP和Gal-3均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療過程中均未見明顯的不良反應發生。結論：左西孟旦治療急性左心衰療效與多巴胺相似，但有助于增強左心泵血功能，降低心衰標志物水平，且安全性較高。

急性左心衰；左西孟旦；多巴胺；多巴酚丁胺；左室射血分數；N-末端腦鈉肽前體；半乳糖凝集素3

急性左心衰是由左心病變引起心泵血功能超負荷或代償失調引發的組織器官灌注不足和急性肺淤血綜合征。急性左心衰一般由慢性心衰急性加重或急性心肌損傷引發，具有發病急、進展快、病死率高等特點。急性左心衰的臨床治療方案為減輕心前后負荷并提高心肌收縮力，進而緩解組織器官灌注不足，但尚無標準的治療方案。多巴胺、左西孟旦、磷酸二酯酶抑制劑（如米力農等）為臨床常用的正性肌力藥物，能增加心肌收縮力，改善心功能。左西孟旦通過結合心肌細胞上的肌鈣蛋白C來促進心肌收縮，不會增加心肌耗氧量，還能明顯改善左心室的充盈和舒張功能，適用于傳統治療（利尿藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和洋地黃類藥物）療效不佳，并且需要增加心肌收縮力的急性失代償心衰（ADHF）的短期治療[1]。鑒于此，本研究探討了左西孟旦治療急性左心衰的療效及安全性，及其對左心功能指標和血清標志物的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入、排除與脫落標準

納入標準：（1）年齡＜75歲；（2）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》中急性左心衰的診斷標準[2]，臨床表現為突發呼吸困難、呼吸頻率加快、咳嗽、大汗淋漓、發紺、端坐體位、肺部哮鳴音等；（3）符合紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；（4）超聲心動圖左室射血分數（LVEF）＜45%；（5）患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）合并其他心臟疾病（如心源性休克、急性心肌梗死、嚴重心瓣膜疾病、肥厚性或限制性心肌病等）的患者；（2）合并其他系統的嚴重疾病（如甲狀腺疾病、肝/腎功能衰竭、惡性腫瘤、嚴重電解質紊亂等）的患者。

脫落標準：（1）未按照治療方案完成全部治療者；（2）臨床數據缺失≥15%者；（3）死亡或失訪者。

1.2 研究對象

本研究獲醫院醫學倫理委員會審核批準后，選取2014年1月－2015年12月解放軍第251醫院收治的急性左心衰患者110例為研究對象。其中，男性65例，女性45例；年齡53～73歲，平均年齡（64.40±5.25）歲；平均體質量指數（BMI）為（24.52±4.31）kg/m2；基礎疾病類型包括冠心病46例、高血壓性心臟病41例、慢性心衰急性加重22例；NYHA分級Ⅲ級70例、Ⅳ級40例。按照隨機數字表法分為對照組（53例）和觀察組（57例）。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.3 治療方法

兩組患者入院后均給予坐位無創正壓通氣，維持指血氧飽和度＞95%；給予鹽酸嗎啡片鎮靜，硝酸異山梨酯片擴張血管，β受體阻滯劑酒石酸美托洛爾片抗心律失常，血管緊張素轉換酶抑制劑復方卡托普利片控制血壓，氫氯噻嗪片利尿等常規治療；合并糖尿病的患者控制空腹血糖＜7.0 mmol/L；合并感染的患者給予鹽酸左氧氟沙星片等抗菌藥物。對照組患者給予鹽酸多巴胺注射液（武漢久安藥業有限公司，批準文號：國藥準字H42020915，規格：2 mL∶20 mg）4 mL，ivgtt[初始劑量為1～5 μg/（kg·min），10 min內以1～4 μg/（kg·min）遞增至4～10 μg/（kg·min）]或鹽酸多巴酚丁胺注射液[山東方明藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20053297，規格：2 mL∶20 mg（按多巴酚丁胺計）]8 mL，ivgtt[2.5～10 μg/（kg·min）]+0.9%氯化鈉注射液50 mL強心。觀察組患者給予左西孟旦注射液（齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100043，規格：5 mL∶12.5 mg）初始負荷劑量10 μg/kg+0.9%氯化鈉注射液50 mL，ivgtt（10 min），之后改微量泵泵注，速率0.1 μg/（kg·min），持續給藥24 h。兩組患者均連續治療7 d。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.4 觀察指標與療效判定標準

（1）觀察兩組患者臨床療效。療效判定標準[2]——顯效：臨床癥狀明顯緩解，NYHA心功能分級改善2級或以上，LVEF＞45%；有效：臨床癥狀減輕，NYHA心功能分級改善1級，LVEF 40%～45%；無效：臨床癥狀無改善或加重，NYHA心功能分級改善不足1級，LVEF＜40%。總有效=顯效+有效。（2）觀察兩組患者治療前后峰射血率（PER）、峰充盈率（PFR）、LVEF和左室短軸縮短率（LVSF）等左心功能指標水平。采用惠普5500型超聲心動圖檢測儀（惠普公司）測量，探頭頻率設置為2.5 MHz。（3）觀察兩組患者N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和半乳糖凝集素3（Gal-3）等血清標志物水平。分別于兩組患者治療前后清晨采外周空腹靜脈血6 mL，經抗凝和離心（以離心半徑4 cm、轉速3 000 r/min離心15 min）分離血清，于－80℃凍存待測，采用ASYM全自動酶聯免疫分析儀（美國雅培公司）及配套專用試劑盒測定NT-proBNP、Gal-3水平。（4）記錄兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料和等級資料均以例數或率表示，前者采用χ2檢驗，后者采用Mann-Whitney U秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 脫落情況

兩組患者因死亡脫落2例（每組各1例），總脫落率為1.82%。最終納入統計的合格病例數為108例，其中對照組52例、觀察組56例。

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率（94.64%）高于對照組（86.54%），但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.3 兩組患者治療前后左心功能指標比較

治療前，兩組患者PER、PFR、LVEF和LVSF等左心功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述左心功能指標水平均顯著升高，且觀察組的LVEF和LVSF顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者PER、PFR水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后左心功能指標比較（±s）Tab 3 Comparison of left ventricular function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 兩組患者治療前后左心功能指標比較（±s）Tab 3 Comparison of left ventricular function indexes between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組LVSF，%45.13±4.41 52.72±4.82＊45.64±4.70 54.32±5.01＊2.911 0.004 n 52觀察組56時期治療前治療后治療前治療后t P PER，EDV/s 1.30±0.11 1.72±0.17＊1.28±0.10 1.75±0.15＊1.747 0.083 PFR，EDV/s 1.42±0.18 1.90±0.25＊1.45±0.22 1.92±0.28＊0.520 0.604 LVEF，%38.23±4.40 48.32±5.01＊39.52±3.92 51.81±4.80＊2.884 0.005

2.4 兩組患者治療前后血清標志物水平比較

治療前，兩組患者NT-proBNP和Gal-3等血清標志物水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NT-proBNP和Gal-3均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.5 不良反應

兩組患者治療過程中均未見明顯的不良反應發生。

3 討論

心功能不全是指由心肌梗死、心肌病、血流動力學負荷過重、炎癥等各種原因引起心肌結構和功能變化，導致心室泵血或充盈功能低下，心排血量不能滿足機體需要，組織、器官血液灌注不足，并出現肺循環和/或體循環淤血的一種生理狀態。心衰是心功能不全反復發作引起臨床癥狀的結果，常見于左心衰。急性左心衰通常表現為呼吸困難、強迫坐位、發紺、咳粉紅色泡沫樣痰等，嚴重可致肺水腫、心源性休克，甚至死亡。臨床治療主要通過增強心肌收縮力、減輕心前后負荷、抑制心室重構等手段，達到緩解心衰癥狀，降低急性期的患者病死率，改善遠期預后的目的。常用的臨床治療藥物包括多巴胺、多巴酚丁胺等傳統的正性肌力藥物，通過增加Ca2+內流，使細胞內Ca2+數量增加而達到增強心收縮力的目的；但這些藥物可能導致心肌耗氧增加，并引發細胞內Ca2+超載引起線粒體內氧化磷酸化過程障礙，導致細胞不可逆損傷及心肌細胞的電生理異常，誘發惡性心律失常[3]。鑒于此，臨床亟需尋找更佳的治療藥物，在增加正性心肌收縮力、緩解心衰癥狀的同時，避免或減少心肌細胞損害，甚至可能有益于心肌細胞或心功能。本研究旨在通過考察新型藥物左西孟旦治療急性左心衰的臨床療效，探討左西孟旦治療急性左心衰的臨床價值。

表4 兩組患者治療前后血清標志物水平比較（s）Tab 4 Comparison of serum markers levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表4 兩組患者治療前后血清標志物水平比較（s）Tab 4 Comparison of serum markers levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05

組別對照組52 n觀察組56時期治療前治療后治療前治療后t P Gal-3，ng/mL 28.33±6.54 14.72±4.82＊27.54±5.80 11.52±3.51＊3.685＜0.001 NT-proBNP，pg/mL 2 952.72±652.33 1 495.10±326.74＊3 006.21±708.54 1 365.50±375.62＊4.843＜0.001

左西孟旦屬Ⅲ型Ca2+增敏劑，可與肌鈣蛋白C（TnC）的氨基酸末端結合，通過延長肌動蛋白和肌凝蛋白纖維的相互作用時間，發揮增強心肌收縮的作用[4]。該藥對心肌纖維的作用是Ca2+依賴型的，心肌收縮時心肌細胞內Ca2+水平逐漸升高，左西孟旦與TnC結合；心肌舒張時與TnC解離，故不會縮短心肌的舒張時間，也不會增加心肌舒張期的張力，較少引發心律失常[5]。同時，該藥能激活細胞膜上的三磷酸腺苷（ATP）敏感性K+通道，使細胞膜超極化，減少Ca2+內流，舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力及肺動脈壓，減輕心前后負荷[6]。動物研究表明，左西孟旦能顯著減輕大鼠離體心臟缺血再灌注心肌損傷[7]。Biegus J等[8]的研究顯示，左西孟旦治療急性心衰可顯著改善血流動力學與炎性介質指標水平。Dzhaiani NA等[9]的研究也顯示，左西孟旦較多巴胺能更有效地降低肺動脈壓、肺毛細血管楔壓，提高左心衰患者心輸出指數，迅速減輕心衰癥狀。本研究結果顯示，觀察組患者的LVEF、LVSF升高且顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），可見左西孟旦較傳統正性肌力藥物多巴胺更有助于增強左心泵血功能；臨床總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），可見左西孟旦與多巴胺治療急性左心衰的臨床療效相似。

血清NT-proBNP和Gal-3是反映心功能的生物學標志物。其中，NT-proBNP是由心室肌細胞產生的前腦鈉肽在蛋白水解酶裂解下生成的含76個氨基酸的無活性蛋白質。受試者工作特征曲線（ROC）分析顯示，NT-proBNP截斷值為1 500 pg/mL時診斷心衰的陽性預測值為90%[10]，《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中將NT-proBNP作為心衰早期診斷與療效判定的重要生物學標志物[2]。Gal-3是一種含251個氨基酸的非抗體蛋白質，是一種強大的炎癥信號分子，從促炎角度參與心衰的病理生理過程[11-12]。血清Gal-3水平與NYHA心功能分級、心肌纖維化和心室重構呈顯著的正相關[13]；ROC分析顯示，當Gal-3截斷值為17.8 ng/mL時，對心衰的診斷效能為0.891[14]，Gal-3每增加1 ng/mL，心衰患者的死亡危險比將增加2.83（P＝0.034）[15]。鑒于此，本研究檢測了急性左心衰患者治療前后的NT-proBNP、Gal-3水平，結果顯示觀察組治療后的NT-proBNP和Gal-3水平降低較對照組顯著，從心功能血清標志物角度佐證了左西孟旦佐較多巴胺在改善心功能方面具有明顯優勢。另外，兩組患者均有1例死亡而退出本研究，死亡原因與治療藥物無關，而治療過程中均未見明顯的不良反應發生，可見兩種治療方案的安全性均較高。

綜上所述，左西孟旦治療急性左心衰的療效與多巴胺相似，但有助于增強左心泵血功能，降低心衰標志物水平，且安全性較高。但本研究的不足之處在于樣本量較小，病例收集范圍有限，該研究結果的臨床意義有限，尚待開展多中心大樣本的前瞻性隨機對照研究的進一步驗證。

[1] 章政，王桂美，賈秀娟.左西孟旦治療高齡老年心力衰竭患者左室收縮并舒張功能不全的療效評價及預后[J].中國老年保健醫學，2013，11（4）：49-52.

[2] 中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南：2014[S].中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[3] 徐洋.多巴胺和多巴酚丁胺聯合硝普鈉治療射血分數降低性心力衰竭患者療效觀察[J].中國繼續醫學教育，2016，8（13）：183-184.

[4] 王鋼.左西孟旦對急性心功能不全的治療作用[J].心血管康復醫學雜志，2011，20（5）：495-497.

[5] 孫文琴，劉泳，席欣，等.左西孟旦對頑固性心衰的療效及對室性心律失常影響的研究[J].中國心血管病研究，2014，12（5）：469-472.

[6] 張宇輝，張健，卿恩明，等.國產左西孟旦對比多巴酚丁胺治療急性失代償性心力衰竭[J].中華心血管病雜志，2012，40（2）：153-156.

[7] 于明懂，高春霖，呂國義，等.左西孟旦對大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的保護作用[J].天津醫藥，2011，39（9）：831-833.

[8] Biegus J，Zymliński R，Kulej K，et al.Application of levosimendan in acute heart failure patients with symptoms of low cardiac output：case series report[J].Kardiol Pol，2013，71（3）：275-278.

[9] Adamopoulos S，Parissis JT，Iliodromitis EK，et al.Effects of levosimendan，versus dobutamine，on inflammatory and apoptotic pathways in acutely decompensated chronic heart failure[J].Am J Cardiol，2006，98（1）：102-106.

[10] 劉國望，晏德華，葉燕麗，等.前體腦鈉肽對血液透析患者發生急性心功能不全的臨床診斷價值[J/CD].中華臨床醫師雜志：電子版，2012，6（12）：3243-3245.

[11] 金朦超，魏思琪，高蓉蓉，等.半乳糖凝集素3與心力衰竭心室重構關系的研究進展[J].臨床心血管病雜志，2016，32（5）：441-445.

[12] 韓雪晶，賈克剛.半乳糖凝集素3作為心力衰竭新的生物標記物的研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（8）：882-884.

[13] Tang WH，Shrestha K，Shao Z，et al.Usefulness of plasma galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency and survival[J].Am J Cardiol，2011，108（3）：385-390.

[14] Ho JE，Liu C，Lyass A，et al.Galectin-3，a marker of cardiac fibrosis，predicts incident heart failure in the community[J].J Am Coll Cardiol，2012，60（14）：1249-1256.

[15] 傅慶華，顏素蘭，郭瑩.NT-proBNP聯合galectin-3對慢性心力衰竭患者預后的評估價值[J].中國醫師雜志，2015，17（9）：1347-1350.

Clinical Observation of Levosimendan in the Treatment ofAcute Left Heart Failure

DUAN Jinqi1，MA Liqiong2，CHEN Yuanyuan1，REN Wei1，LIU Yuanlin1，XU Changfu2（1.Medical College of Zhangjiakou University，Hebei Zhangjiakou 075000，China；2.ICU，No.251 Hospital of PLA，Hebei Zhangjiakou 075000，China）

OBJECTIVE：To investigate therapeutic efficacy and safety of leosimendan in the treatment of acute left heart failure（ALHF）and its effects on left ventricular function indexes and serum markers.METHODS：A total of 110 patients with acute left ventricular function selected as research objects from No.251 Hospital of PLA during Jan.2014-Dec.2015，and then were divided into control group（53 cases）and observation group（57 cases）according to random number table.Both groups

routine therapy.Control group was additionally given Dopamine hydrochloride injection or Dobutamine hydrochloride injection as cardiotonic on the basis of routine therapy.Observation group was additionally given Levosimendan injection with initial dose of 10 μg/kg+0.9%Sodium chloride injection 50 mL，ivgtt（10 min），and then with micro pump infusion at the rate of 0.1 g/（kg·min）for continuous 24 h.Both groups were treated for continuous 7 d.Clinical efficacies of 2 groups were observed，and the levels of left ventricular function indexes（PER，PFR，LVEF，LVSF）level，serum marker（NT-proBNP）and galectin-3（Gal-3）before and after treatment，the occurrence ofADR was recorded.RESULTS：Two cases were withdrawn from the study due to death（one case in each group）.Finally，a total of 108 cases were included，involving 52 cases in control group and 56 cases in observation group.Clinical total response rate of observation group（94.64%）was higher than that of control group（86.54%），but without statistical significance（P＞0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in left ventricular function indexes or serum markers levels between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of left ventricular function indexes were improved significantly in 2 groups，and LVEF and LVSF of observation group were significantly higher than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.NT-proBNP and Gal-3 of 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups during treatment.CONCLUSIONS：Leosimendan in the treatment of ALHF have the similor clinical efficacy with dopamine，but helps to strengthen the left heart pump function，reduce heart failure markers levels with good safety.

Acute left heart failure；Levosimendan；Dopamine；Dobutamine；Left ventricular ejection fraction；Nterminal pro-brain natriuretic peptide；Galectin-3

R541.6+1

A

1001-0408（2017）32-4555-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.32.25

＊副主任醫師，副教授。研究方向：急救醫學。電話：0313-8161518。E-mail：duanjinqi0208@163.com

#通信作者：副主任醫師。研究方向：重癥醫學。電話：0313-8785593。E-mail：724848986@qq.com

2016-12-11

2017-06-27）（編輯：陶婷婷）