呼出氣一氧化氮測定對成人支氣管哮喘治療的指導價值

張曉豐 張春美

呼出氣一氧化氮測定對成人支氣管哮喘治療的指導價值

張曉豐 張春美

目的探討呼出氣一氧化氮測定對成人支氣管哮喘治療的指導作用。方法選取于合肥市第一人民醫院門診就診的74例明確診斷的哮喘患者，所有患者完善呼出氣一氧化氮(FeNO)檢查，肺功能測定，記錄第一秒用力呼氣容積(FEV1)及一秒率(FEV1/FVC)，并填寫哮喘控制測試(ACT)評分表。根據FeNO值，分為FeNO升高組(n=40)和FeNO正常組(n=34)，兩組患者均給予吸入用糖皮質激素/長效β2受體激動劑(ICS/LABA，布地奈德福莫特羅粉吸入劑，160ug，4.5ug)1吸bid規律治療。3月后復診，復測FeNO，肺功能(FEV1和FEV1/FVC)及ACT評分量表。結果兩組患者治療后ACT評分較治療前均有好轉(治療前后有統計學差異，Plt;0.05)，治療后FeNO升高組較FeNO正常組ACT評分更高，差異具有統計學意義(Plt;0.05)。兩組治療前均無完全控制患者，治療后FeNO升高組完全控制率明顯高于FeNO正常組，差異具有統計學意義(χ2=6.796，Plt;0.05)。兩組患者FEV1和FEV1/FVC治療后較治療前均有好轉(治療前后有統計學差異，Plt;0.05)，治療后兩組間無統計學差異(Pgt;0.05)。治療前FeNO升高組FeNO值與ACT評分呈負相關(r=-0.783，Plt;0.05)；治療前FeNO正常組FeNO值與ACT評分無相關性。兩組ACT改善程度與FeNO下降程度均無相關性。結論吸入ICS/LABA對FeNO升高的支氣管哮喘患者療效較好，可用于預測哮喘患者對吸入ICS/LABA治療的反應，指導哮喘治療方案。

哮喘；呼出氣一氧化氮；ACT；肺功能

支氣管哮喘作為最常見的氣道炎癥性疾病之一，近年來其發病率不但沒有下降趨勢，反而逐年上升。我國已成為全球哮喘病死率最高的國家之一，因此哮喘的合理治療以及對治療效果的早期預測尤為重要。支氣管哮喘是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，但是不同的支氣管哮喘患者抗炎治療的效果卻不盡相同。呼出氣一氧化氮(FeNO)作為監測哮喘患者氣道炎癥的量化指標，是近年研究的熱點。本研究將門診就診的支氣管哮喘患者，根據測定的FeNO值分為兩組，均規范吸入布地奈德/福莫特羅粉吸入劑治療3個月，比較兩組病人治療前后ACT評分及肺功能改善情況，研究FeNO對支氣管哮喘抗炎治療效果的預測價值。

資料與方法

一、對象

選取2015年1月-2016年12月于合肥市第一人民醫院門診就診的74例哮喘患者，年齡15～60歲，平均年齡37±3.1歲。其中男35例，女39例，首次明確診斷者49例，既往明確診斷者25例。既往有吸入用糖皮質激素(ICS)聯合長效β2受體激動劑(LABA)治療者20例，無ICS/LABA治療史54例。以FeNO值是否≥25ppb為準，分為FeNO升高組和FeNO正常組。其中，FeNO升高組患者40例，男18例，女22例，平均年齡36±3.6歲。FeNO正常組患者34例，男17例，女17例，平均年齡38±3.2歲。兩組基本資料、肺功能結果、ACT結果差異均無統計學意義(Pgt;0.05)。

1 入選標準：① 明確診斷支氣管哮喘，診斷標準為GINA2014[1]。② 年齡大于14歲。③ 可獨立完成肺功能檢測、FeNO檢測及ACT問卷。

2 排除標準：① 近1月內有感染性疾病史，包括呼吸道感染及其他部位感染。② 合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病等其他呼吸系統疾病，或合并其他系統嚴重疾病，如腫瘤、免疫系統疾病等。③ 溝通后表示無法配合治療和/或不能按時復診并配合檢查者。④ 近4周使用全身糖皮質激素(口服或靜脈)。⑤ 近4周使用不明成分的平喘藥物。

患者停用糖皮質激素及所有支氣管擴張劑(β2受體激動劑、茶堿、抗膽堿能藥物等)24小時以上，完善ACT評分、肺功能及FeNO檢測。然后開始給予規律治療，布地奈德/福莫特羅粉吸入劑160ug/4.5ug，1吸bid。3個月后復診，再次完善ACT評分，復查肺功能及FeNO檢測。

二、方法

1 ACT評分：在呼吸科有經驗的?？漆t生指導下，患者獨立完成ACT評分量表。其中， ACT=25分為完全控制，20-24分為部分控制，lt;20分為未控制。

2 肺功能測定：德國耶格肺功能儀，重復測3次，取其中最佳值，記錄FEV1及FEV1/FVC。

3 FeNO檢測：FeNO檢測儀(無錫尚沃生物科技有限公司)，嚴格遵循美國胸科學會/歐洲呼吸學會2005推薦的操作標準[2]?；颊呷∽唬帽菉A夾緊受試者雙鼻，緩慢呼吸數次后，深呼氣至殘氣位，然后含著口器深吸氣至肺活量，再緩慢呼氣，呼氣流速為50mL/s，呼氣壓力為10-20cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)。主要檢測指標:FeNO ( ppb) (1 ppb = 1×10-9mol/L)。

三、統計學處理

結 果

一、ACT評分

兩組患者治療前ACT評分無統計學差異(Pgt;0.05)，治療后較治療前均有好轉(治療前后有統計學差異，Plt;0.05)，治療后FeNO升高組較FeNO正常組ACT評分更高，差異具有統計學意義，Plt;0.05。(見表1)。

表1 兩組治療前后ACT、FEV1和FEV1/FVC比較

二、控制率

兩組治療前均無完全控制患者，治療后FeNO升高組完全控制率明顯高于FeNO正常組，差異具有統計學意義(χ2=6.796，P=0.009)。(見表2)。

表2 兩組治療后完全控制率比較

三、肺功能

兩組相比治療前FEV1和FEV1/FVC均無統計學差異(Pgt;0.05)，治療后較治療前均有好轉(治療前后有統計學差異，Plt;0.05)，治療后兩組間仍無統計學差異，Pgt;0.05。(見表1)。

四、相關性分析

治療前FeNO升高組FeNO值與ACT評分呈負相關(r=-0.783，Plt;0.05)，圖1。治療前FeNO正常組FeNO值與ACT評分無相關性，圖2。兩組ACT改善程度與FeNO下降程度均無相關性，(見圖3、4)。

圖1 FeNO升高組FeNO和ACT成負相關

圖2 FeNO正常組FeNO和ACT無相關性

圖3 FeNO升高組治療后FeNO下降程度和ACT改善程度無相關性

圖4 FeNO正常組治療后FeNO下降程度和ACT改善程度無相關性

討 論

當前研究普遍認為支氣管哮喘的病理改變為長期慢性炎癥損傷、局部免疫紊亂、淋巴細胞浸潤和巨噬細胞富集等，這些病理改變導致了小氣道的炎癥損傷，并逐漸出現氣道重塑導致氣道結構改變。在最早的1995年全球哮喘防治倡議(GINA)中，哮喘被確立為一種慢性氣道炎癥性疾病，也在彼時，ICS被推薦為哮喘治療的一線藥物。從1952年McCombs提出全身使用糖皮質激素預防和治療哮喘惡化開始，糖皮質激素用于治療哮喘已有60余年歷史，但隨著越來越多臨床觀察和研究發現，部分病人使用糖皮質激素治療效果很難達到完全緩解，故近年來氣道炎癥表型與哮喘治療方案的關系越來越受到重視[3]。現在的研究表明，哮喘是分為多種不同表型的。目前主要分為過敏型和非過敏型，嗜酸性細胞增高型與嗜酸性細胞不增高型， 輔助性淋巴細胞(TH2)增高型與TH2不增高型，其中以嗜酸性細胞增高型與嗜酸性細胞不增高型最有意義。因此，哮喘是一種異質性疾病，根據不同的表型應該制定不同的個體化方案[4]。

目前臨床上常用監測哮喘炎癥的方法，分為有創性和無創性兩大類。常用的有創性檢測如支氣管內膜活檢和纖支鏡肺泡灌洗，有一定操作難度和風險。常用的無創性檢測如外周血嗜酸性粒細胞計數，特異性較差，對氣道局部炎癥的評估效果有限；而誘導痰細胞分類計數有一定的技術要求，且可能誘發哮喘的發作，臨床應用也有一定困難[5]。一氧化氮(NO)是由一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase ,NOS)催化L-精氨酸和氧反應后生成的，目前已知的NO合成酶有三種同工酶：神經元型一氧化氮合酶(nNOS)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)、誘導型NO合成酶(iNOS) 。nNOs主要存在于神經組織，在骨骼肌細胞和平滑肌細胞也有表達；eNOS主要存在于血管內皮、支氣管內皮；iNOS主要存在于單核巨噬細胞、成纖維細胞和肝細胞，在氣道及血管平滑肌細胞也有表達[6]。呼出氣一氧化氮(FeNO)1991年被首次發現與嗜酸性粒細胞炎癥呈正相關，國內也有很多研究驗證了這一結論[7]。因其是一種安全、無創、易操作的氣道炎癥檢測方法[8]，于2006年被全球哮喘防治倡議( GINA) 納入哮喘管理方案，并且在2008年被列入中華醫學會支氣管哮喘防治指南。但FeNO用于指導哮喘治療的臨床意義仍有爭議，本研究選取門診就診哮喘患者，根據FeNO水平是否升高分為2組，定量規律給予吸入布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，比較兩組療效的差異，探討FeNO用以指導哮喘治療方案制定的價值。

本研究數據提示，經規范ICS/LABA治療后，哮喘控制率均有改善，但FeNO升高組患者ACT評分及完全控制率明顯優于FeNO正常組，提示FeNO增高組患者對ICS/LABA治療更加敏感，與夏清等研究結論一致[9]。FEV1和FEV1/FVC用以評估哮喘患者肺功能的價值是確切的，但是其并不能完全反應患者哮喘癥狀及炎癥改善的情況。本研究顯示，兩組患者治療后的ACT評分有顯著差異，但FEV1和FEV1/FVC治療前后均無統計學差異(Pgt;0.05)。

本研究發現，FeNO升高組患者治療前其ACT評分和FeNO水平呈負相關，提示FeNO水平可用于輔助評估哮喘患者嚴重程度，與Wang TY[10]等人的研究結果相符，FeNO含量明顯增加，提示哮喘急性發作期呼吸道表面炎癥反應較重，腺體分泌、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞的趨化運動增強。但FeNO正常組患者治療前FeNO值與ACT無相關性，據此推斷FeNO對于哮喘的診斷以及病情嚴重程度的評估仍有一定局限性。即FeNO值不升高，仍不能排除哮喘診斷，并且不能作為評估哮喘嚴重程度的指標；但是若FeNO值升高，FeNO值可作為評估哮喘嚴重程度的參考指標。Waibel V[11]等及李瑞[12]等研究提示，FeNO和ACQ7以及ACT評分無明顯相關性，其設計與本研究不同，未根據FeNO增高與否分別做相關性分析，可能結果不同與此有關。FeNO升高組和FeNO正常組治療后的ACT改善程度與FeNO降低程度均無相關性，提示治療后FeNO的下降程度與哮喘患者癥狀改善程度并不平行。

支氣管哮喘的治療方案中，支氣管擴張劑具有非常重要的地位，各哮喘指南及倡議也大多建議聯合使用LABA治療，因此本項研究并未單獨使用ICS治療。但由于LABA抗炎作用很小，所以并未明顯影響本研究結果。

糖皮質激素在哮喘的抗炎治療中舉足輕重，但針對不同表型的哮喘，其激素的使用方案、劑量需更加有針對性，使患者更大程度獲益，并可盡量減少激素的不良反應。FeNO監測指導的哮喘治療可顯著降低哮喘急性加重的發生，明顯改善對哮喘的控制，而整體糖皮質激素的使用并未增加[13]。隨著現代醫學更加注重的個體化治療觀念的不斷發展，FeNO在氣道炎癥中的價值，使其在哮喘的個體化治療中的作用引起越來越多的關注，仍有更多的工作需要進一步研究。

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Valueofexhalednitricoxideintreatmentofadultbronchialasthma

ZHANGXiao-feng,ZHANGChun-mei.
DepartmentofRespiratory,theFirstPeople'sHospitalofHefeiCity,Hefei,Anhui230061,China

ObjectiveTo explore the role of exhaled nitric oxide in treatment of adult bronchial asthma.Methods74 patients diagnosed as asthma were selected in the outpatient clinic of the first people's hospital of Hefei city. All patients completed exhaled nitric oxide (FeNO), lung function, the first-second forced expiratory volume (FEV1), one second Rate (FEV1/ FVC), and asthma control test (ACT). The patients were classified into the higher FeNO group (N=40) and the normal FeNO group (n=34) according to FeNO level. All patients were given regular inhaled ICS/ LABA treatment (budesonide formoterol,160ug, 4.5ug) . All patients re-accepted FeNO, lung function (FEV1and FEV1/ FVC) and ACT three months later.ResultsThe ACT score increased in all patients (Plt;0.05). The ACT score was higher in the higher FeNO group than in the normal FeNO group after treatment (Plt;0.05). All patients were not completely controlled before treatment, but the complete control rate of the higher FeNO group increased significantly higher than the normal FeNO group after treatment (χ2=6.796,Plt;0.05). The FEV1and FEV1/ FVC increased in all patients (Plt;0.05). There was no significant difference in FEV1and FEV1/ FVC between the two groups after treatment (Pgt;0.05). There was a negative correlation between the FeNO value and the ACT score in the higher FeNO group (r=-0.783,Plt;0.05). The FeNO value of the FeNO normal group before treatment was not correlated with the ACT score. There was no correlation between the degree of improvement of ACT and the decrease of FeNO.ConclusionICS/LABA has a better effect on patients with bronchial asthma with elevated FeNO, which can be used to predict the response of asthmatic patients

inhaled ICS/LABA therapy, and to guide the treatment of asthma.

asthma; fractional exhaled nitric oxide; asthma control test; lung function

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.014

230061 安徽 合肥 合肥市第一人民醫院呼吸內科

張春美，E-mail：zhang_xiaofeng@qq.com

2017-08-11]