納米氧化銅催化2-芳基取代酞嗪酮的合成反應研究

張 金, 馬宇強, 馬養(yǎng)民, 2, 楊秀芳, 2，羅力文， 史天彩

(1.陜西科技大學 化學與化工學院， 陜西 西安 710021； 2.陜西農(nóng)產(chǎn)品加工技術研究院， 陜西 西安 710021)

納米氧化銅催化2-芳基取代酞嗪酮的合成反應研究

張 金1, 馬宇強1, 馬養(yǎng)民1, 2, 楊秀芳1, 2，羅力文1， 史天彩1

(1.陜西科技大學 化學與化工學院， 陜西 西安 710021； 2.陜西農(nóng)產(chǎn)品加工技術研究院， 陜西 西安 710021)

酞嗪酮類化合物是一類具有良好藥理活性的含氮雜環(huán)化合物.以鄰甲酰基苯甲酸、苯肼為原料，以乙醇作為溶劑，在納米CuO的催化下回流8 h，以較高的收率合成了2-芳基取代酞嗪酮類化合物10個，并通過1H-NMR、13C-NMR、MS、熔點等手段對產(chǎn)物進行了表征.結果表明，該合成酞嗪酮類化合物的方法具有操作簡便、收率較高、溶劑與催化劑廉價易得等優(yōu)點，且催化劑可重復使用.

酞嗪酮； 納米氧化銅； 可回收

0 引言

雜環(huán)化學是有機化學的一個重要分支，含氮雜環(huán)化合物則在所有雜環(huán)化合物當中屬于應用最廣泛，種類最多的一類雜環(huán)化合物，多數(shù)含氮雜環(huán)化合物具有較好的生物活性、藥理活性.酞嗪酮類化合物是一類六元含氮雜環(huán)化合物，據(jù)報導其在治療糖尿病[1]、高血壓[2]、乙型肝炎[3]、哮喘[4]、驚厥[5]、心血管疾病[6]等疾病都有良好的效果，如目前市場上一種成熟的藥物-鹽酸氮卓斯汀就屬于酞嗪酮類化合物，可作為一種效果非常好的抗組胺劑來治療過敏性鼻炎，并且在一些抑制劑如磷酸二酯酶抑制劑、聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制劑[7-9]中也可以發(fā)現(xiàn)酞嗪酮結構.基于酞嗪酮類化合物具有良好的生物活性、藥理活性，該類化合物的合成受到廣大有機合成工作者的關注.

國內(nèi)外合成酞嗪酮的方法主要分為兩類.一類是[3+2+1]環(huán)縮合反應，其特點為底物中有一個羰基，再通過CO羰基化反應與芳香肼反應縮合成環(huán).這一類反應多以鄰溴苯甲醛與苯肼[10]經(jīng)過鈀催化羰基化反應來完成，如圖1(a)所示；隨后也有很多科研工作者通過使用不同的CO替代品如八羰基二鈷[11]、六羰基鉬[12]等來完成這個反應，如圖1(b) 所示；2014年湘潭大學鄧國軍教授課題組報導了一種使用鄰溴苯甲酸甲酯與苯肼反應，鈀催化劑催化多聚甲醛作為CO替代物來合成2-芳基取代酞嗪酮的方法[13]，如圖1(c) 所示.

另一類是[4+2]環(huán)縮合方法，主要是指使用鄰甲酰基苯甲酸或鄰苯二羰基化合物與苯肼來反應 ，如圖2所示.本文所探究的反應亦屬于這一類反應，如圖3所示，這一類反應因不需要額外的羰基源故反應相對容易完成[14-19].然而目前已有的這些方法都或多或少的存在一定的局限性與不足，如使用貴金屬Pd催化劑增加了反應成本；使用有毒的CO氣體參與反應；使用毒性較大的溶劑等.因此，尋找一種高效、低廉的反應體系來合成酞嗪酮及其衍生物顯得尤為重要.

本文發(fā)展了以納米氧化銅為催化劑，乙醇為溶劑，鄰甲酰基苯甲酸與苯肼為底物的一鍋法合成2-芳基取代酞嗪酮的方法，該方法溶劑綠色無毒，催化劑高效低廉且可重復使用，實驗操作也相對簡單.

圖2 [4+2]環(huán)縮合制備酞嗪酮

(a) CO為羰基化試劑

(b) Co2(CO)8為羰基化試劑

(c) (CH2O)n為羰基化試劑

圖1 [3+2+1]環(huán)縮合制備酞嗪酮

圖3 本文所用方法

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

(1)主要試劑：納米CuO (直徑40 nm),阿拉丁試劑有限公司；鄰甲酰基苯甲酸，阿拉丁試劑有限公司；所用的芳香肼，上海邁瑞爾化學技術有限公司.

(2)主要儀器：XT5 型顯微熔點儀，北京市科儀電光儀器廠；AVANCE Ⅲ 400MHz 核磁共振儀(TMS內(nèi)標)和Impact HDQ-TOF 高分辨質(zhì)譜，德國 Bruker 公司； 旋轉蒸發(fā)儀，上海亞榮科技有限公司；DF-101S 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科工貿(mào)有限公司.

1.2 實驗過程

2-芳基取代酞嗪酮的合成路線如圖4所示.

圖4 2-芳基-酞嗪酮的合成路線

在反應瓶中依次加入1.0 mmoL鄰甲酰基苯甲酸、1.0 mmoL芳香肼、0.05 mmoL納米CuO、5 mL無水乙醇，在回流的溫度下攪拌反應，反應過程中使用TLC監(jiān)測反應進程，反應結束后收集反應液倒入0.7 g硅膠(200～300目)中進行拌樣，濃縮溶劑待干燥后研為粉末，使用硅膠裝柱，用石油醚∶乙酸乙酯=10∶1混合溶劑為淋洗液，分離得到產(chǎn)物后通過重結晶純化產(chǎn)物，并通過NMR、MS以及熔點測定對產(chǎn)物結構進行表征.

目標化合物表征數(shù)據(jù)如下：

2-苯基-1-(2H)-酞嗪酮(3a):棕褐色晶體，熔點：103 ℃～105 ℃，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm)δ8.52 (d,J=8.0 Hz,1H),8.30(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.68-7.66(m,2H),7.52-7.49(m,2H),7.41-7.38(m,1H);13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm)δ159.2,142.0,138.4,133.4,131.9,129.6,128.7,128.7,127.7,127.3,126.1,125.7;MS (EI) m/z (%) 221(100),193,165,89,77.HRMS calcd.for:C14H11N2O [M+H]+=223.087 1,found=223.087 3.

2-(4-甲基苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3b):棕褐色油狀物，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm)δ8.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.28(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.76-7.74(m,1H),7.54-7.52(m,2H),7.31-7.29(m,2H),2.41(s,3H);13C-NMR(100 MHz，CDCl3,ppm)δ159.2,139.4,138.3,137.7,133.4,131.7,129.5,129.4,128.6,127.2,126.1,125.5,21.2;HRMS calcd.for:C15H13N2O [M+H]+= 237.102 8,found=237.102 7.

2-(3-甲基苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3c):棕褐色油狀物，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm):δ8.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.28(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.76-7.74(m,1H),7.46-7.36(m,3H),7.21-7.20(s,1H),2.43(s,3H);13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm):δ159.1,141.7,138.7,138.3,133.4,131.9,129.4,128.5,128.5,128.5,127.1,126.3,126.0,122.8,21.3;HRMS calcd.for:C15H13N2O [M+H]+=237.102 8,found=237.103 1.

2-(4-乙基苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3d):棕褐色固體，熔點104 ℃～106 ℃，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm)δ8.51(d,J=8.0 Hz,1H),8.28(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,2H),7.33-7.31(m,2H),2.74-2.69(q,J=6.7 Hz,2H),1.28(t,J=8.0 Hz,3H);13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm)δ159.1,143.8,139.6,138.2,133.3,131.8,129.5,128.6,128.1,127.2,126.0,125.5,28.5,15.4;HRMS calcd.for:C16H15N2O [M+H]+=251.118 4,found=251.118 1.

2-(4-甲氧基苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3e):淡黃色固體,熔點105 ℃～107 ℃,1H-NMR(CDCl3,400 MHz，ppm)δ8.53(d,J=7.8 Hz,1H),8.30(s,1H),7.95-7.74(m,3H),7.68-7.51(m,2H),7.10-6.98(m,2H);13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm)δ159.2,158.9,138.2,135.0,133.3,131.8,129.5,128.5,127.2,126.9,126.0,114.0,55.5;HRMS calcd.for:C15H13N2O2[M+H]+=253.097 7,found=253.097 6.

2-(4-叔丁基苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3f):黃色固體，熔點85 ℃～87 ℃，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm)δ8.52(d,J=8.0 Hz,1H),8.28(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.59- 7.57(m,2H),7.52-7.50(m,2H),1.36(s,9H);13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm)δ159.2,150.7,139.4,138.2,133.3,131.8,129.5,128.6,127.3,126.0,125.7,125.2,34.6,33.3;HRMS calcd.for:C18H19N2O [M+H]+=279.149 7,found=279.149 9.

2-(3-氟苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3g):白色固體，熔點103 ℃～105 ℃，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm):δ8.49(d,J=7.6 Hz,1H),8.28(s,1H),7.93-7.76(m,2H),7.74(d,J=8.1 Hz,1H),7.53-7.41(m,3H),7.08(td,J=8.3,2.4 Hz,1H).13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm):δ162.4(d,JCF=244 Hz),159.0,143.0(d,JCF=9.9 Hz),138.7,133.6,132.1,129.7(d,JCF=8.8 Hz),129.3,128.3,127.2,126.2,121.1(d,JCF=2.9 Hz),114.5(d,JCF=20.0 Hz),113.2 (d,JCF= 24.7 Hz).HRMS (ESI) Calcd for C14H10FN2O [M+H]+:241.077 7;Found:241.077 5.

2-(4-氟苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3h):棕褐色固體，熔點157 ℃～159 ℃，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm):δ8.50(d,J=7.6 Hz,1H),8.28(s,1H),7.88-7.74(m,3H),7.67- 7.62(m,2H),7.20-7.14(m,2H).13C-NMR(100 MHz，CDCl3,ppm):δ161.6 (d,JCF=246 Hz),159.1,138.6,137.8,133.6,132.1,129.4,128.4,127.5(d,JCF= 8.5 Hz),127.2,126.2,115.5(d,JCF=22.8 Hz).MS (EI) m/z (%) 240 (100),211,184,109,95;HRMS calcd.for:C14H9FN2O [M+H]+=241.077 2,found=241.077 1.

2-(4-氯苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3i):棕褐色固體，熔點168 ℃～170 ℃，1H-NMR (CDCl3，400 MHz，ppm)δ8.53(d,J=7.8 Hz,1H),8.31(s,1H),7.92-7.82(m,2H),7.81-7.76(m,1H),7.71-7.65(m,2H),7.51-7.45(m,2H).13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm):δ158.6 ,139.9,138.2,133.2,132.8,131.6,129.0,128.3,127.9,126.8,126.4,125.7.HRMS calcd.for:C14H9ClN2O [M+H]+=257.047 62,found=257.047 60.

2-(3-氯苯基)-1-(2H)-酞嗪酮(3j):亮黃色固體，熔點133 ℃～135 ℃，1H-NMR(CDCl3，400 MHz，ppm):δ8.47 (d,J= 7.7 Hz,1H),8.26(s,1H),7.85-7.77(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.61 (d,J=8.0 Hz,1H),7.39(t,J=8.0 Hz,1H),7.33(d,J=8.3 Hz,1H).13C-NMR (100 MHz，CDCl3,ppm):δ158.9,142.7,138.7,134.1,133.6,132.1,129.5,129.2,128.2,127.6,127.1,126.2,125.8,123.7.HRMS calcd.for:C14H9ClN2O [M+H]+=257.047 62,found=257.047 61.

2 結果與討論

2.1 反應條件的優(yōu)化

以鄰甲酰基苯甲酸、苯肼為反應底物，考察不同的溶劑、催化劑對反應產(chǎn)率的影響，結果如表1所示.當不加催化劑時以乙醇為溶劑，回流溫度下反應6 h，此條件下酞嗪酮的產(chǎn)率只有30%(序號1)；相同條件下加入5 mol% nano CuO作為催化劑時發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率提升近一倍，表明納米氧化銅的作用很大(序號2)；當反應時間提升為8 h時產(chǎn)率達到了80%(序號3)，然而進一步提升反應時間到10 h時，酞嗪酮的產(chǎn)率并沒有很明顯的提升(序號4)，所以確定最佳反應時間為8 h；當使用納米氧化鋅替代納米氧化銅作為催化劑時，相同的反應條件下只得到了40%產(chǎn)率的酞嗪酮，納米四氧化三鐵也被用于催化這個反應，但是并沒有得到很高的產(chǎn)率(序號5-6)，因此確定納米氧化銅為最佳的催化劑；后面同樣考察了不同的溶劑對于反應的影響，甲醇、乙腈、DMF相對于乙醇來說都沒有能使反應更好的進行(序號7-9)，經(jīng)過以上的實驗確定最佳反應條件為：使用納米氧化銅作為催化劑，乙醇作為溶劑，在回流溫度下攪拌反應8 h.

表1 反應條件的篩選

2.2 反應底物的拓展

在優(yōu)化的反應條件下，考察該催化體系對目標產(chǎn)物的催化效果，結果如表2所示.從表2可以看出，相對來說，供電子取代基取代的苯肼得到的對應產(chǎn)物的產(chǎn)率較高，鹵素取代的苯肼則反應活性較低；鄰位間位取代基相對于對位取代基明顯反應活性要有所降低，說明空間位阻效應對于這個反應有一定的影響.

表2 不同取代基團對產(chǎn)率的影響

2.3 催化劑的重復使用

將反應液過濾后回收得到的催化劑用乙醇洗滌、烘干，以鄰甲酰基苯甲酸、苯肼為反應底物，探究使用不同次數(shù)后催化劑對于反應的催化效果，重復使用3次后發(fā)現(xiàn)3a的產(chǎn)率由80%降為73%，這說明催化劑的活性隨著使用次數(shù)的增加并沒有明顯降低，如表3所示.

表3 催化劑的重復利用

3 結論

以納米氧化銅作為催化劑,乙醇作為溶劑在回流溫度下攪拌反應8 h可以有效合成2-芳基取代酞嗪酮，該方法具有實驗操作簡單，使用無毒的乙醇作為溶劑，價格低廉的納米氧化銅作為催化劑，且催化劑具有可以回收重復使用，反應時間短、效率高等特點.

[1] Madhavan G R,Chakrabarti R,Kumar S K B,et al.Novel phthalazinone and benzoxazinone containing thiazolidinediones as antidiabetic and hypolipidemic agents[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2001,36(7-8):627-637.

[2] Demirayak S,Karaburun A C,Beis R,et al.Some pyrrole substituted aryl pyridazinone and phthalazinone derivatives and their antihypertensive activities[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2004,39(12):1 089-1 095.

[3] El Ashry E S,Abdel-Rahman A A,Rashed N,et al.Homoacyclovir analogues of unnatural bases and their activity against hepatitis B virus[J].Pharmazie,1999,54(12):893-897.

[4] Ukita T,Sugahara M,Terakawa Y,et al.Novel,potent,and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents:Synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives[J].Journal of Medicinal Chemistry,1999,42(6):1 088-1 099.

[5] Grasso S,Derro G,De Sarro A,et al.Synthesis and anticonvulsant activity of novel and potent 6,7-methylenedioxyphthalazin-1(2H)-ones[J].Journal of Medicinal Chemistry,2000,43(15):2 851-2 859.

[6] Coelho A,Ravina E,Fraiz N,et al.Design,synthesis and structure-activity relationships of a novel series of 5-alkylidenepyridazin-3(2H)-ones with a non-cAMP-bas-ed antiplatelet activity[J].Journal of Medicinal Chemistry,2007,50(26):6 476-6 484.

[7] Vander M,Bommele K M,Boss H,et al.Synthesis and structure-activity relationships of cis-tetrahydrophthalazinone/pyridazinone hybrids:A novel series of potent dual PDE3/PDE4inhibitory agents[J].Journal of Medicinal Chemistry,2003,46(10):2 008-2 016.

[8] Cockcroft X L,Dillon K J,Dixon L,et al.Phthalazinones 2:Optimisation and synthesis of novel potent inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase[J].Bioorganic amp; Medicinal Chemistry Letters,2006,16(4):1 040-1 044.

[9] Prime M E,Courtney S M,Brookfield F A,et al.Phthalazinone pyrazoles as potent,selective,and orally bioavailable inhibitors of aurora-a kinase[J].Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(1):312-319.

[10] Wu X F,Neumann H,Neumann S,et al.Palladium catalyzed synthesis of phthalazinones:Efficient carbonylative coupling of 2-bromobenzaldehydes and hydrazines[J].Chemistry-A European Journal,2012,18(28):8 596-8 599.

[11] Suresh A S,Baburajan P,Ahmed M.Convenient method for the synthesis of phthalazinones via carbonylation of 2-bromobenzaldehyde using Co2(CO)8as a CO source[J].Tetrahedron Letters,2014,55(24):3 482-3 485.

[12] Rao K P,Basak A K,Deb P K,et al.Microwave assisted palladium-catalyzed synthesis of phthalazinones and pyridopyridazinones[J].Tetrahedron Letters,2013,54(28):3 694-3 696.

[13] Wang H M,Cai J H,Huang H W,et al.Palladium-catalyzed phthalazinone synthesis using paraformaldehyde as carbon source[J].Organic Letters,2014,16(20):5 324-5 327.

[14] Shi L Y,Hu L,Wang J Q,et al.Highly efficient synthesis of n-substituted isoindolinones and phthalazinones using Pt nanowires as catalysts[J].Organic Letters,2012,14(7):1 876-1 879.

[15] Heravi M M,Baghernejad B,Oskooie H A,et al.A novel method for the synthesis of 1(2H)-phthalazinone derivatives using heteropolyacids as heterogeneous and recyclable catalysts[J].Organic Letters ,2008,14(5):375-384.

[16] Hemdan M M,Taha S M,Gabr A M,et al.Hydrazine derivatives and o-benzoylbenzoic acid as a source of phthalazines with their antimicrobial activities[J].Journal of Chemical Research,2010,34(2):102-105.

[17] Morgan D O,Ollis W D,Stanforth S P.Preparation and cycloaddition reactions of novel heterocyclic mesomeric betaines[J].Tetrahedron,2000,56(30):5 523-5 534.

[18] Poli D,Catarzi D,Colotta V,et al.The identification of the 2-phenylphthalazin-1(2H)-one scaffold as a new decorable core skeleton for the design of potent and selective human A3 adenosine receptor antagonists[J].Journal of Medicinal Chemistry,2011,54(7):2 102-2 113.

[19] Zare L,Mahmoodi N,Yahyazadeh A,et al.An efficient one-pot synthesis of pyridazinones and phthalazineones using HY-zeolite[J].Journal of Heterocyclic Chemistry,2011,48(4):864-867.

【責任編輯：陳佳】

CuOnanoparticles-catalyzedsynthesisof2-Arylsubstitutedphthalazinones

ZHANG Jin1， MA Yu-qiang1， MA Yang-min1,2， YANG Xiu-fang1,2， LUO Li-wen1， SHI Tian-cai1

(1.College of Chemistry and Chemical Engineering, Shaanxi University of Science amp; Technology, Xi′an 710021, China; 2.Shaanxi Research Institute of Agricultural Products Processing Technology, Xi′an 710021, China)

Phthalazinones is one of the nitrogen control heterocycle compounds and proved to have extensive pharmacological activities.Ten of substituted phthalazine-1(2H)-ones were prepared in good yields with 2-carboxybenzaitehyde and aromatic hydrazines as the substrate,alcohol as the solvent and nano CuO as the catalyst.All of the products were characterized by1H-NMR,13C-NMR,MS and melting points test.This method has many advantages,such as simple experimental procedures,environmentally friendly solvent,inexpensive and recyclable catalyst.

phthalazinones； nano CuO； recycable

2017-07-10

陜西省科技廳科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃項目(2016KTTSNY03-04)； 陜西省科技廳重大科技創(chuàng)新計劃項目(2013ZKC(二)07-03)； 陜西省教育廳2017年專項科學研究計劃(17JK0107); 陜西科技大學博士科研啟動基金項目(BJ12-26)

張 金(1985-)，男，黑龍江北安人，講師，博士，研究方向：反應方法學

2096-398X(2017)06-0095-04

O626

A