Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術后不同治療方式療效分析

張克斌+李曉瑩+杜杰+彭英+茍先碧

摘要：目的 比較兩種不同治療方式在Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術后輔助治療的近期療效及不良反應。方法 回顧性分析60例患者，觀察組32例：盆腔放療46Gy后在吻合口瘤床周圍三維適形加量至56～60 Gy；對照組28例：盆腔放療50 Gy。兩組均于放療同時口服希羅達1600 mg/m2·d，1～5 d/w。放療結束，序貫FOLFOX4方案全身化療4周期。結果 觀察組3年總生存率（OS）為85%，中位生存期（MST）為53個月（95%CI，46.836～59.800）；對照組分別為79%和49個月（95%CI，42.116～58.763）；兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.229，P=0.632）。觀察組3年局部無進展生存率（LRPFS）為70%，中位無進展生存期（MSTL）為38個月（95%CI，35.215～40.785）；對照組分別為27%和36個月（95%CI，29.443～42.557）；兩組比較差異有統計學意義（χ2=3.859，P=0.049）；不良反應差異均無統計學意義（P值均>0.5）；兩組吻合口復發等治療失敗率總體比較差異無統計學意義（χ2=4.152，P=0.386）。結論 Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術后，盆腔普通放療基礎上三維適形加量較單純普通放療有較好近期療效。

關鍵詞：直腸腫瘤；同步放化療；適形放療；放射治療劑量；生存率

中圖分類號：R735.3+7 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1959（2017）23-0035-04

Efficacy Analysis of Different Treatment Methods for Stage Ⅲ Upper and Middle Rectal Cancer after Dixon Operation

ZHANG Ke-bin，LI Xiao-ying，DU Jie，PENG Ying，GOU Xian-bi

（Department of Oncology，General Hospital of Shuicheng Mining Holding Group Co.， Ltd.，Liupanshui 553000，Guizhou，China）

Abstract：Objective To compare the short-term efficacy and side effects of Dixon type adjuvant therapy for two different treatment modalities in stage Ⅲ upper rectal cancer.Methods Sixty patients were retrospectively analyzed.The observation group consisted of 32 cases：pelvic radiotherapy 46Gy after the anastomotic tumor bed around the three-dimensional fitness to 56～60Gy；control group of 28 cases：pelvic radiotherapy 50 Gy.Both groups were treated with radiotherapy at the same time in Xiluoda 1600 mg/m2/d，1～5d/w.End of radiotherapy，sequential FOLFOX4 regimen for systemic chemotherapy for 4 cycles.Results The 3 year overall survival rate（OS）of the observation group was 85%，the median survival time（MST）was 53 months（95% CI，46.836-59.800），79% in the control group and 49 months（95% CI，42.116～58.763）.There was no significant difference between the two groups（χ2=0.229，P=0.632）.The 3 year local progression free survival rate（LRPFS）was 70% in the observation group，and the median progression free survival（MSTL）was 38 months（95%CI，35.215～40.785），while the control group was 27% and 36 months（95%CI，29.443～42.557），respectively；there was significant difference between two groups（χ2=3.859，P=0.049）；adverse reactions had no statistically significant difference（P>0.5）；Two groups of anastomotic recurrence treatment failure rate had no significant overall difference（χ2=4.152，P=0.386）.Conclusion In the upper stage III rectal cancer Dixon postoperative pelvic radiotherapy，the common basis of three-dimensional conformal radiotherapy compared with ordinary dosage has better curative effect in the near future.endprint

Key words：Rectal neoplasms；Concurrent chemoradiotherapy；Conformal radiotherapy；Radiotherapy dose；Survival rate

直腸癌是常見惡性腫瘤之一，發病率較高[1]，而中上段直腸癌約占1/3，且早期無明顯癥狀，發現時多為中晚期。2010年以前，在可手術切除的Ⅲ期（任何T，N+M0）中上段直腸癌的治療中，為提高患者生活質量，推薦行保肛手術，術后加用氟尿嘧啶（5-FU）為基礎的同步放化療為標準治療模式[2]（現推薦行術前放化療[3]），放療方式多為常規放療，即盆腔大野放療50 Gy。但經以上標準治療后的局部復發率高達20%～30%[4]，且既往的研究多為比較直腸癌術后放療及同期未行放療患者的局部復發率等[5]，在其它治療不變的情況下，針對Ⅲ期中上段直腸癌Dixon術式后放療劑量及方式不同對復發率及生存是否有影響，尚無類似研究。故本研究在其它治療不變的情況下，對這類患者采用了二種不同方式放療，就其近期療效報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析我科自2008年4月～2013年4月收治的60例直腸癌患者，60例分為兩組：觀察組32例，男24例，女8例，年齡33～70歲，中位年齡59歲；對照組28例，男18例，女10例，年齡35～70歲，中位年齡58歲。兩組患者在性別、年齡、病理分化、T分期、N分期及臨床分期等方面無明顯差異（P>0.05），具有可比性。以上所有程序已經醫院倫理委員會審核，患者/家屬已知情同意，并簽署知情同意書。

1.2納入標準

符合以下條件：①經病理學證實為直腸腺癌；②術前經影像學等檢查初步判斷為T4者，均用5-FU/CF（亞葉酸鈣）方案新輔助化療2周期；③按2002年 AJCC直腸癌 TNM分期標準為Ⅲ期T1-4N1-2M0的直腸中上段癌患者；④手術方式均為Dixon術式，⑤術中清掃淋巴結12枚以上，均用直腸吻合器吻合切口；⑥年齡33～70 歲；卡氏評分≥70；所有病例治療前肝、腎、心功能基本正常，白細胞、血紅蛋白、血小板基本達標。經胸、腹部CT等檢查排除遠處轉移。

1.3方法

60例患者于直腸癌根治術后3～4 w內行同期放化療。

1.3.1 放療方案

1.3.1.1觀察組 盆腔放療46～50 Gy后在吻合口及瘤床周圍三維適形加量至56～60 Gy；對照組：盆腔放療50 Gy。放療方法：常規放療：俯臥位，直線加速器6 MVX等中心三野盆腔照射（一后野及兩水平側野）。后野上界為L5椎體下緣，下界為坐骨結節下緣，外界真骨盆外放1.5 cm；2個側野后界包括骶骨外側皮質，前界切股骨頭1/2，上下界同后野。三野劑量比為2：1：1，常規分割。

1.3.1.2觀察組 普放46 Gy/23次后，給予三維適形放療，CTV為瘤床，吻合口鈦釘處上下各外放2.0 cm，周邊外放0.5～1.0 cm，PTV為CTV外放1.0 cm，95%PTV達52～56 Gy，總劑量達56～60 Gy，5%小腸劑量<50 Gy，50%膀胱劑量<55 Gy。對照組普放25次，總量50 Gy。

1.3.2 化療方法 二組共10例T4患者術前化療用CF200 mg/m2，靜滴2 h，d1～2；5-FU 400 mg/m2，靜推，5-FU 600 mg/m2，泵入22 h， d1～2， 21 d重復共2周期。二組均于放療期間口服希羅達1600 mg /m2/d， 1～5 d/w。放化療結束后休息2～3 w。全身化療前行相關輔助檢查，排除遠處轉移及化療禁忌后，序貫FOLFOX4方案：奧沙利鉑（L-OHP）85 mg/m2靜脈滴注2 h，d 1；CF 200 mg/m2靜滴2 h，d 1；5-Fu 2.5 g/m2泵入48 h，2 w后重復，2次化療為1個療程，反復共4周期。

1.4 評價標準

觀察二種方案治療期間急性毒副反應，按照RTOG/EORTC急性放射毒副反應評價標準進行評價；總生存時間（Overall survival，OS）：定義為從患者治療開始計算直至死亡或末次隨診的時間，用中位生存期MST（Median Survival Time）表示；局部無進展生存期（Local Regional Progress Free Survival，LRPFS），定義為從患者原發腫瘤治療結束（手術后），直至發生首次原發腫瘤原瘤床及周圍復發進展或死亡的時間，用中位局部無進展生存期MSTL（Median Survival Time Local）表示。觀察兩種治療方案3年OS及LRPFS。

1.5隨訪

定期復查，第1年每3個月復查1次，第2年每6個月1次，第3年后每年1次，或出現癥狀時隨時檢查。門診、電話隨訪，觀察組及對照組各有2例失訪，56例完成隨訪，隨訪率為93.33%。

1.6統計學分析

采用SPSS 17.0軟件行統計學分析，計量資料采用描述性分析，計算構成比，計數資料比較采用？字2檢驗，3年生存率及局部無進展生存率采用壽命表法，生存期分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank法比較生存曲線。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 治療情況

二組共10例T4患者經新輔助化療后病灶均縮小20%～50%， 順利完成手術。觀察組2例患者因血便中斷治療1 w，經對癥治療后好轉，其余均如期完成治療。對照組2例因腹瀉而延遲治療1 w，其他均如期完成治療。兩組患者的病歷資料及治療情況，見表1。

2.2 毒副反應

兩組患者治療期間及治療后的骨髓抑制、生殖泌尿道反應、上、下消化道反應等方面的不良反應差異無統計學意義（P>0.05），不良反應相似。二組同步放化療期間急性毒副反應，見表2。endprint

2.4 治療失敗情況

兩組患者3年內分別有吻合口周圍復發，腹、盆腔淋巴結轉移，腹、盆腔臟器轉移及遠處轉移的病例出現，兩組比較無統計學意義（P>0.05），治療失敗情況相似，見表3 。

2.3 生存情況

至2016年4月末次隨訪，死亡12例，存活44例，觀察組及對照組各失訪2例，分別截止于20個月及19個月，失訪前均已有遠處轉移。

觀察組3年OS為85%， MST為53個月（95%CI，46.836-59.800）；對照組分別為79%和49個月（95%CI，42.116～58.763），差異無統計學意義（？字2=0.229，P=0.632），見圖1。觀察組3年 LRPFS和MSTL為70%和38個月（95%CI，35.215～40.785），對照組分別為27%和36個月（95%CI，29.443～42.557），差異有統計學意義（？字2=3.859，P=0.049），見圖2。 二組生存情況比較見表4。

3討論

放射治療是腫瘤治療的主要手段之一，放療技術為二維普通放療、三維適形精確放療（3DCRT）等。本文擬通過對比常規放療技術及常規與三維適形放療結合的放療方式，對患者的局部控制及生存的影響，進一步探討更有益于患者的治療模式。直腸分為上、中、下三段，長度在12～15 cm，上段直腸癌一般指距離肛門10 cm以上的直腸癌，下段直腸癌一般指腫瘤距肛緣5 cm以內，二者之間為中段。上段直腸癌及部分中段直腸癌（>7 cm）多采用保留肛門的Dixon術式。中上段直腸癌Dixon術式后的患者，解剖特點為吻合口之上為結腸，之下為直腸，吻合口及原瘤床位于真骨盆內，周圍毗鄰男性的前列腺、膀胱，女性的子宮頸、宮體、膀胱，吻合口及原瘤床距劑量限制性器官小腸較遠，故可以考慮給予較常規劑量更大的劑量放療。而下段直腸癌術后在骶骨前遺留一較大的空腔，部分小腸可降入盆腔并發生粘連固定，術后放療過程中易受到反復照射而發生損傷。對于切緣陰性的直腸癌，常規術后給予50 Gy的放療劑量，僅據術式的不同下界有所不同[6]，已沿用多年。但其未區分中上段直腸癌與下段直腸癌術后的解剖特點，以及手術術式不同對預后的影響[7]，并限于既往的放療條件及周圍正常組織的受量，僅給予50 Gy的劑量照射。但50 Gy的劑量不足以殺滅瘤床周圍殘存腫瘤細胞、衛星病灶及亞臨床病灶，復發率較高[6]，應引起臨床足夠重視。

普通放療周圍正常組織的受量較高，3DCRT通過精確定位、精確計劃、精確放療減少了周圍正常組織的照射和劑量，相對提高了腫瘤靶區的劑量。本研究即基于此原理，聯用以上兩種放療方式，既兼顧了直腸癌術后需要照射較大的盆腔淋巴引流區，又盡量提高了高危瘤床劑量。在放療技術及影像技術顯著進步的今天，針對同一類疾病不同的分期、不同的解剖部位、不同的術式，對放療的時機、放療的劑量及方式進一步研究并區別對待，以達到精準治療的目的，是本文的優勢。Ⅲ期直腸癌為局部晚期直腸癌，既容易局部復發，又易遠處轉移，故術后應行同步放化療[3]，本文同步使用的卡培他濱即為指南所推薦[3]?？ㄅ嗨麨I（希羅達）是氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類抗代謝藥，能在體內轉變成5-FU，但使用方便、依從性好、副作用小[8]，與放療結合，優勢互補，取得較好的療效。對于Ⅲ期直腸癌，有文獻主張應術前新輔助放療或放化同步治療[9]，其中的中低位直腸癌術前新輔助放化療近期療效肯定[10]，而中上段直腸癌最佳的治療方式尚無專門的相關研究。中低位直腸癌術前新輔助放化療是為了降期保肛，即使不能保肛，亦有清除較徹底的Miles術式彌補；而因中上段直腸癌解剖位置的優勢，除T分期很晚者外，保肛一般不難，故應盡早手術，以盡快緩解癥狀、減輕腫瘤負荷，減少全身轉移機會。同時，因直腸的位置相對固定，腫瘤與周圍脂肪組織之間具有很好的對比，隨著MRI等影像技術的發展及MRI多參數的選擇，術前即可為臨床提供較準確的影像分期[11]。術前分期是決定結直腸癌是否進行新輔助治療的基礎[12]。依據MRI提供的腸壁外侵深度、腫瘤位置可行較為準確的臨床分期，從而選擇合適的治療方式。如為T4，則可采取新輔助放療或化療的方式，以縮小病灶，根治性切除為目的。直腸癌根治術后常規全盆腔放療野的范圍較大，常常會引起明顯的放療并發癥，影響患者的生活質量[13]。研究顯示3DCRT 和IMRT 的不良反應發生率較常規放療明顯降低，可提高患者的生活質量[13]。本研究在現有的技術條件、其它的治療手段不變及正常組織可耐受的情況下，比較了盆腔大野基礎上的三維適形加量放療組，與常規術后普通放療組的近期療效與不良反應，結果發現，兩組的3年總生存率無差異，局部無進展生存率三維適形加量組優于常規組，毒副作用相似，觀察組的3年局部無進展生存率為70.00%，與文獻報道的71.60%相近[14]。說明三維適形加量放療一定程度上提高了局部控制率，達到提高治療效果的目的。

綜上所述，Ⅲ期中上段直腸癌Dixon式術后，盆腔普通放療基礎上三維適形加量較單純普通放療能提高局部控制率，延長患者局部無進展生存期，并未明顯增加不良反應，一定程度上減輕了患者的經濟負擔，值得臨床推廣。但本研究的例數較少，隨診的時間還較短。同時，本研究始于2008年，當時對術前新輔助放療的認識尚不足，故治療時未充分考慮其必要性及優勢，是一遺憾。還有，未考慮分子分型亦是本研究的缺陷，以后在分子分型的基礎上、在放化療的同時加用分子靶向藥物，可能為更好的選擇。

參考文獻：

[1]Rebecca Siegel，Carol DeSantis，Ahmedin Jemal.Colorectal Cancer Statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64（2）：104-117.

[2]衛生部醫政司制定.結直腸癌診療規范（2010年版）[J].中國繼續醫學教育，2011，49（9）：865-875.endprint