乳腺癌FHIT表達及其臨床價值的meta分析

張建祥，王 方，袁 博，周亞楠，胡 瀧，姜文靜，宗 紅#

乳腺癌FHIT表達及其臨床價值的meta分析

張建祥1)，王 方2)，袁 博2)，周亞楠2)，胡 瀧2)，姜文靜2)，宗 紅2)#

乳腺癌；FHIT；meta分析；病例對照研究

目的：系統評價FHIT蛋白在乳腺癌中的表達及臨床意義。方法檢索中國知網、萬方數據、維普網、Pubmed、SpringerLink等數據庫，按照納入、排除標準選取文獻，應用RevMan 5.3.5.0及STATA 13.0軟件對納入的研究進行meta分析。結果共納入29篇文獻，共計2 546例乳腺癌組織標本。Meta分析結果顯示，乳腺癌組織中FHIT的表達低于乳腺良性病變組織[OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)]、癌旁正常組織[OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)]和正常組織[OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)]；FHIT在乳腺癌Ⅰ-Ⅱ期中的表達高于Ⅲ-Ⅳ期[OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)]、腫瘤長徑小于等于2 cm組高于大于2 cm組[P<0.01，OR=1.43，95%CI(1.10，1.84)]、高分化組高于低分化組[OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)]、無腋窩淋巴結轉移組高于有轉移組[OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)]、雌激素受體陰性組低于陽性組[OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)]、孕激素受體陰性組低于陽性組[OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)]，患者不同年齡、絕經狀態和組織分型中FHIT的表達差異無統計學意義。結論FHIT表達缺失在乳腺癌發生、發展中起重要作用，與乳腺癌的臨床病理特征有密切關系。

在全球女性中，乳腺癌是新發病例數和死亡數最高的腫瘤，其病例數占所有女性腫瘤患者的25%，死亡數在所有因腫瘤死亡的女性病例中占15%[1-2]。為明確乳腺癌的發生發展機制并尋求早期診斷和新的靶向治療方法，脆性組氨酸三聚體(fragile histidine triad, FHIT)基因進入研究者的視野。最近的研究發現FHIT表達在乳腺癌中較正常組織明顯減低，但其與患者多項臨床病理特征的相關性多有沖突報道。本研究采用meta分析的方法，將既往有關FHIT在乳腺癌組織中表達的研究合并分析，以期為乳腺癌的診治及預后干預提供循證醫學證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1納入和排除標準納入標準：①FHIT表達與乳腺癌關系的病例-對照研究，書寫語言為中文或英文。②研究對象為乳腺癌患者、乳腺良性病變患者及健康人，所有標本經病理診斷確證。③FHIT蛋白檢測為免疫組化法或蛋白質印跡法等。④研究結果包含病例組和對照組FHIT蛋白表達數據。排除標準：①僅涉及動物、細胞系、非FHIT蛋白研究。②評論、摘要、綜述等，無數據或數據過少的研究。③腫瘤組取材僅為轉移灶。

1.2檢索策略以乳腺癌、乳腺腫瘤、脆性組氨酸三聯體、breast neoplasms、breast cancer、fragile histidine triad、FHIT等為檢索詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、SpringerLink等數據庫檢索，時限為建庫至2015年8月底。

1.3文獻的篩選為降低偏倚，篩選由兩名評價員獨立完成，并將期刊名、作者名、資金資助等可能對評價有影響的因素隱去，當分歧出現則引入第三位評價員，經討論后確定評價意見。具體篩選步驟如下：①閱讀篇名和摘要，首先去除重復文獻，然后根據納入、排除標準篩選，當根據篇名和摘要無法確定排除者，應先行納入。②閱讀初篩納入文獻全文，根據納入、排除標準篩選；若有文獻信息過少者，留置待篩。③聯系待篩文獻的作者，嘗試獲取目的信息，確定是否納入。

1.4統計學處理采用RevMan 5.3.5.0及STATA 13.0軟件對納入的研究進行meta分析。應用I2檢驗對納入研究間異質性進行分析，當I2<50%時，可認為各研究之間無統計學異質性，應采用固定效應模型分析數據；當I2≥50%時，認為有統計學異質性，應用隨機效應模型合并分析。計數資料以比值比(odds ratio，OR)和95%可信區間(95% confidence interval，95%CI)表示，假設檢驗用Z檢驗。采用敏感性分析判斷結果是否穩健，排除潛在偏倚。使用Begg秩相關法評價發表偏倚，若存在發表偏倚則以失安全系數評價其對結果可靠性的影響。

2 結果

2.1文獻檢索及評價結果以關鍵詞檢索各數據庫共得文獻599篇，除去146篇重復文獻后得453篇；閱讀題目、摘要后根據納入及排除標準，排除動物、細胞系、非FHIT蛋白研究64篇，綜述26篇，非相關文獻310篇，初篩得文獻49篇；全文瀏覽后排除同一人群文獻15篇，數據較少文獻5篇，最終納入文獻29篇。納入文獻的基本數據見表1。

2.2Meta分析結果

2.2.1 隨機效應模型分析 下述6個亞組分析合并后結果異質性大，故采用隨機效應模型。敏感性分析顯示，各組結果穩健。

乳腺癌與乳腺良性病變分析(I2=63%，P<0.01)：納入9項研究，其中乳腺癌675例，乳腺良性病變647例，OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)，說明乳腺癌組織中FHIT的表達較乳腺良性病變減低。Begg法檢驗示P=0.076，說明不存在發表偏倚。

乳腺癌與癌旁正常組織分析(I2=69%，P<0.01)：納入13項研究，其中乳腺癌914例，癌旁正常組織648例；OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)，說明乳腺癌組織中FHIT的表達較癌旁正常組織減低。Begg法檢驗示P=0.100，說明該研究不存在發表偏倚。

患者年齡小于與大于等于50歲者分析(I2=72%，P<0.01)：納入9項研究，其中年齡小于50歲者423例，大于等于50歲者672例；OR(95%CI)=1.48(0.82，2.64)，年齡小于與大于等于50歲患者組織中FHIT的表達無明顯差異。Begg法檢驗示P=0.754，說明該研究不存在發表偏倚。

病理分級1～2級與3級分析(I2=67%，P<0.01)：納入15項研究，其中SBR1～2級1 024例，SBR3級475例；OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)，說明分化較好乳腺癌組織中FHIT的表達較低分化者增高。Begg法檢驗示P=0.843，說明該研究不存在發表偏倚。

有腋窩淋巴結轉移與無轉移分析(I2=55%，P<0.01)：納入22項研究，其中無腋窩淋巴結轉移929例，有轉移者988例；OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)，說明無腋窩淋巴結轉移的乳腺癌組織中FHIT的表達較有轉移者增高。Begg法檢驗示P=0.573，說明該研究不存在發表偏倚。

孕激素受體陰性與陽性分析(I2=51%，P<0.01)：納入7項研究，其中孕激素受體陰性352例，陽性496例；OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)，說明孕激素受體陰性的乳腺癌組織中FHIT的表達較陽性者降低。Begg法檢驗示P=1.000，說明該研究不存在發表偏倚。

2.2.2 固定效應模型分析 下述6個亞組分析合并后結果無異質性，故采取固定效應模型。敏感性分析顯示，各組結果穩健。

乳腺癌與正常組織分析(I2=31%，P=0.23)：納入3項研究，其中乳腺癌264例，正常組織88例；OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)，說明乳腺癌組織中FHIT的表達較正常組織明顯減低。Begg法檢驗示P=0.296，說明該研究不存在發表偏倚。

絕經前與絕經后分析研究(I2=28%,P=0.22)：納入6項研究，其中絕經前患者272例，絕經后患者215例；OR(95%CI)=1.43(0.95，2.16)，說明絕經前患者癌組織中FHIT的表達與絕經后無明顯差異。Begg法檢驗示P=0.707，說明該研究不存在發表偏倚。

導管癌與小葉癌分析研究(I2=0%,P=0.47)：納入5項研究，其中導管癌患者657例，小葉癌患者99例；OR(95%CI)=1.08(0.66，1.77)，說明導管癌與小葉癌組織中FHIT的表達沒有差異。Begg法檢驗示P=1.000，說明該研究不存在發表偏倚。

Ⅰ-Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期分析研究(I2=28%,P=0.14)：納入16項研究，其中Ⅰ-Ⅱ期患者818例，Ⅲ-Ⅳ期患者332例；OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)，說明Ⅰ-Ⅱ期乳腺癌組織中FHIT的表達較Ⅲ-Ⅳ期明顯增高。Begg法檢驗示P=0.043，可見發表偏倚，以失安全系數公式計算得，本次meta分析結果可靠性好，被推翻的可能性小，結論受發表偏倚的影響不大。

腫瘤長徑小于等于與大于2 cm分析研究(I2=0%,P=0.56)：納入13項研究，其中長徑≤2 cm 545例，長徑>2 cm 834例；OR(95%CI)=1.43(1.10，1.84)，說明腫瘤長徑小的乳腺癌組織中FHIT的表達較腫瘤長徑大的患者明顯增高。Begg法檢驗示P=0.760，說明該研究不存在發表偏倚。

雌激素受體陰性與陽性分析研究(I2=24%,P=0.23)：納入9項研究，其中雌激素受體陰性344例，陽性667例；OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)，說明雌激素受體陰性的乳腺癌組織中FHIT的表達較陽性組表達降低。Begg法檢驗示P=1.000，說明該研究不存在發表偏倚。

表1 納入文獻基本數據及文獻質量評價

*：為FHIT(+)數/總例數。

3 討論

近年關于FHIT基因的研究不止限于其蛋白表達。Syeed等[32]認為FHIT基因突變多發于第5～9外顯子，且基因突變和高甲基化常導致該基因沉默。Ismail等[33-34]發現65%(40/62)的乳腺癌患者至少有一個FHIT脆性位點發生純合性缺失，51%(28/55)的乳腺癌患者至少有一個FHIT脆性位點發生雜合性缺失，而所有的乳腺癌前病變中均未發現有雜合性缺失。Zaki等[35]發現，乳腺癌組織中FHIT基因較良性乳腺疾病組織表現出明顯的高甲基化[OR(95%CI)=11.0(1.22，250.8)]，其高甲基化與雌、孕激素受體陰性、腫瘤分期、淋巴結轉移等有明顯相關。

本研究發現乳腺癌組織中FHIT的表達較乳腺良性病變、癌旁正常組織及正常組織明顯減低，FHIT的表達與乳腺癌患者病理分期、腫瘤長徑、病理分級、腋窩淋巴結是否侵犯和雌、孕激素受體表達狀態明顯相關，但與患者年齡、絕經狀態和組織分型無關。

本次分析共納入29篇文獻，涉及乳腺癌2 546例，乳腺良性病變647例，癌旁正常組織648例，正常組織88例，涉及病例數較多，敏感性分析顯示結果穩健，Begg法及失安全系數法示無明顯發表偏倚或結論受發表偏倚的影響不大。

雖然本研究具有較高的可信度，但以下方面仍有可能產生選擇偏倚。所有文獻中，僅有3篇有獨立的病例確定人員，且均未描述具體確定方法。癌旁正常組織多被作為正常對照，雖然與正常組織難以獲得有關，但腫瘤細胞的遷移可能對結果產生不利影響。在各組基線可比性的比較中，僅有14篇描述取材前治療情況，各研究就基線情況可比的統計描述有欠缺。

綜上所述，FHIT表達缺失在乳腺癌發生、發展中起重要作用，與乳腺癌的臨床病理特征有密切關系；對FHIT表達的檢測可用于高危人群乳腺癌篩選及早期診斷，并可協助判斷預后。

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(2016-09-28收稿 責任編輯趙秋民)

Expression and clinical significance of FHIT in breast cancer：a meta analysis

ZHANGJianxiang1),WANGFang2),YUANBo2),ZHOUYanan2),HUShuang2),JIANGWenjing2),ZONGHong2)

1)DepartmentofGeneralSurgery,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052 2)DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

breast neoplasm; FHIT; meta-analysis; case-control study

Aim: To systematic evaluate the expression and clinical significance of FHIT in breast cancer.MethodsLiteratures were searched in databases such as CNKI, Wanfang data, Weipu data, Pubmed and SpringerLink. According to the inclusion and exclusion criteria, data were extracted. Then the data were analyzed by RevMan 5.3.5.0 and STATA 13.0 software.ResultsA total of 29 literatures with 2 546 breast cancer tissue specimens were included. It was showed that the expression of FHIT was significantly different between breast cancer versus benign breast disease [OR(95%CI)=0.12(0.06，0.23)], breast cancer versus normal tissue adjacent to cancer [OR(95%CI)=0.05(0.02，0.11)], breast cancer versus normal tissue [OR(95%CI)=0.06(0.02，0.14)],stageⅠ-Ⅱ versus stage Ⅲ-Ⅳ [OR(95%CI)=2.51(1.87，3.38)],size≤2 cm versus size>2 cm [OR(95%CI)=1.43(1.10，1.84)],SBR 1-2 versus SBR 3 [OR(95%CI)=2.18(1.33，3.57)], lymph node negative versus positive [OR(95%CI)=2.24(1.58，3.16)], ER negative versus positive [OR(95%CI)=0.46(0.34，0.62)], PR negative versus positive [OR(95%CI)=0.51(0.30，0.86)]. There were no significant differences between age<50 years versus age≥50 years, pre-menopausal versus post-menopausal, ductal versus lobular.ConclusionReduced expression of FHIT is closely related to carcinogenesis and progression of breast cancer. FHIT is closely related to the clinical and pathological characteristics of breast cancer.

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.024

1)鄭州大學第一附屬醫院普外科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科 鄭州 450052

#通信作者，女，1968年4月生，博士，主任醫師，教授，研究方向：消化道腫瘤的基礎與臨床，E-mail:zonghong522@126.com

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