胃腸間質瘤95例臨床病理特點及預后分析

趙春臨，李鵬輝，葉延偉，趙紅超，余 洋，丁朝輝，張紅雨

胃腸間質瘤95例臨床病理特點及預后分析

趙春臨△，李鵬輝，葉延偉，趙紅超，余 洋，丁朝輝，張紅雨

胃腸間質瘤；伊馬替尼；預后

胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是消化道最常見的間葉源性腫瘤。近年來，人們對GIST的認識逐漸深入，診斷標準趨于統一，靶向藥物伊馬替尼也已成功應用于轉移性GIST的治療[1-4]。目前該腫瘤在河南地區報道較少。該研究對GIST術后患者進行了回顧性分析，以了解影響其預后的相關因素。

1 對象與方法

1.1一般資料病例納入標準：病理確診為GIST，患者接受手術和(或)術后行伊馬替尼輔助治療，病歷資料完整。排除標準：復發、轉移的GIST患者，圍手術期死亡病例。依據上述標準，收集鄭州大學第一附屬醫院2010年6月至2013年6月收治的95例GIST患者的資料。其中，男44例，女51例；年齡37～80歲，中位年齡63歲，≥60歲58例。原發腫瘤部位為胃65例(68.4%)，小腸13例(13.7%)，十二指腸5例(5.3%)，結直腸3例(3.1%)，腹盆腔4例(4.2%)，其他5例(5.3%)。首發癥狀為腹痛23例(24.2%)，腹部不適24例(25.3%)，消化道出血24例(25.3%)，腹部腫塊6例(6.3%)，體檢發現7例(7.4%)，術中發現6例(6.3%)，其他5例(5.3%)。參考2008年版改良NIH標準(Joensuu分級標準)和《中國胃腸間質瘤診斷治療共識(2013年版)》進行危險度分級：高度復發風險(高危)33例(34.7%)，中度復發風險(中危)20例(21.1%)，低度復發風險(低危)24例(25.3%)，極低度復發風險(極低危)18例(18.9%)。

1.2治療及隨訪患者均行腫瘤完整切除。《中國胃腸間質瘤診斷治療共識(2013年版)》對中高危患者推薦術后服用伊馬替尼治療。該組中高危患者共53例，其中27例術后服用伊馬替尼，26例未服藥。通過電話隨訪、門診復查、查閱住院病歷以及查詢格列衛全球患者援助項目(GIPAP)網站等方式對入組病例進行隨訪。疾病進展定義為復發、轉移或死亡。末次隨訪時間為2015年7月。

1.3統計學方法應用SPSS 21.0對數據進行處理。不同臨床病理特征患者進展情況的比較采用χ2檢驗，采用logistic回歸分析篩選影響術后復發轉移的因素，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1隨訪結果所有患者均獲隨訪，隨訪時間3～60(中位數39)個月。極低危和低危患者病情穩定，未出現進展。27例服藥的中高危患者中2例發生進展，服藥時間12～44(中位數12)個月；26例未服藥患者9例發生進展，其中5例死亡。

2.2預后影響因素分析對中高危患者進行預后影響因素分析，單因素分析結果見表1 。從表1可以看出：Ki-67指數、術后是否服用伊馬替尼與患者預后有關。以術后疾病是否進展(進展=1，未進展=0)為因變量，以腫瘤組織中Ki-67指數(“<10%”=0，“10%～20%”=1，“>20%”=3)和術后服用伊馬替尼情況(服藥=1，未服藥=0)為自變量，進行logistic回歸分析，結果見表2。從表2可以看出：Ki-67指數升高及術后未服用伊馬替尼是GIST中高危患者預后的獨立危險因素。

表1 53例中高危GIST患者無進展生存的單因素分析

*:精確概率；#：校正χ2。

表2 Logistic回歸分析結果

3 討論

GIST作為消化道最常見的間葉源性腫瘤，近年來隨著檢出率的提高和格列衛的成功應用而逐漸為人們所熟知。該病好發于中老年人，發病年齡多集中在50～70歲[5]；該研究中患者中位年齡為63歲，60歲以上者占61.5%；提示當中老年患者出現消化道癥狀時要考慮GIST的可能。GIST可發生于整個胃腸道，也可發生于胃腸道外，原發部位為胃者占50%～70%，小腸者占25%～35%，結直腸者占5%～10%，原發于食管者少于5%，原發于胃腸道外(如網膜、腹膜后、盆腔)者約為5%[6]。該組患者原發部位數據與文獻[6]報道基本一致。

GIST起病隱匿，無特異性臨床癥狀，其癥狀多與腫瘤的大小、部位、所處管壁位置及腫瘤的生物學行為有關。臨床最常見的癥狀是腹部疼痛、腹部腫塊及消化道出血，20%～30%的病例無任何癥狀而在體檢或其他手術探查中偶然發現[7]，該組就有13例(13.7%)無臨床癥狀，其中6例(6.3%)在術中發現。由此可見，僅從臨床癥狀上很難將GIST與其他疾病相鑒別。因此，有腹部不適癥狀時及時就診或定期體檢對早期發現GIST病灶具有很大的價值[8]。

對于原發局限性GIST，手術R0切除是唯一可達到臨床治愈的手段。GIST術后極易復發，因此，術后患者復發風險評估至關重要。目前我國《胃腸間質瘤診斷治療共識(2013版)》沿用2008年版改良NIH標準(Joensuu分級標準)，認為腫瘤大小、核分裂象、腫瘤部位、腫瘤是否破裂是影響患者預后的獨立因素。核分裂象的判斷主觀性較強，可靠性仍有爭議，且核分裂象計數取決于組織固定的時間和顯微鏡下視野的大小，因此局限性較大。Ki-67是細胞核分裂相關抗原，表達于除G0期以外的細胞增生和合成周期，已廣泛用于評估乳腺癌和神經內分泌腫瘤患者的預后[9-10]。越來越多的研究[11-13]表明，Ki-67指數可作為GIST重要的復發預測因子，并且在評估GIST惡性潛能方面具有重要的作用，但目前對于Ki-67指數的最佳截斷點尚存爭議。Zhao等[14]利用ROC曲線對370例患者Ki-67指數進行分析，得出最佳截斷點為5%和8%。該研究中Ki-67指數被判定為GIST中高危患者術后預后的獨立危險因素，但該研究按照<10%、10%～20%、>20%進行分段，區間范圍較大，今后可以縮小區間，以進一步準確判定Ki-67指數對GIST術后預后的評估價值。該研究未發現腫瘤大小、腫瘤部位是GIST中高危患者的預后獨立影響因素，可能跟病例的選擇、樣本量大小有關。

自2001年Joensuu等[2]首次報道應用伊馬替尼成功治療復發轉移的GIST患者以來，GIST的治療方式由單純手術進入到手術聯合靶向藥物的綜合治療模式。Joensuu等[3]進行的一項隨機對照試驗結果顯示，高危GIST患者服用伊馬替尼1 a和3 a的無進展生存期無差異，但5 a無進展生存期差異有統計學意義，提示服用伊馬替尼3 a或以上可明顯改善GIST患者的預后。該研究結果顯示，對于中高危GIST患者，術后服用伊馬替尼能顯著改善患者預后，與目前各大中心的研究結果一致。李健等[4]對101例隨訪時間在3 a以上的中高危GIST患者進行回顧性分析，發現腫瘤復發時間多在停藥后的2.5 a以內，復發高峰在停藥后的1 a。該研究中分別有1例中危和高危患者給予伊馬替尼400 mg/d治療1 a，在停藥后14個月和9個月出現腫瘤進展。提示在終止輔助治療后的2.5 a內，應嚴密監測腫瘤進展情況，以期及早發現腫瘤進展并給予治療。

綜上所述，Ki-67指數及術后服用伊馬替尼是中高危GIST患者術后預后的獨立影響因素。當前GIST危險度分級仍采用2008年版改良NIH標準。目前，人們發現不同基因突變類型患者預后也不同，Wardelmann等已根據基因突變類型制定出分級標準。還有部分專家認為腫瘤的病理學特征(如腫瘤細胞異型性)、腫瘤侵犯深度及周圍臟器受侵程度也與GIST 預后相關。因此如何將上述影響GIST患者預后的相關因素納入GIST危險度分級標準將是值得研究的課題。

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(2016-12-19收稿 責任編輯王 曼)

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.06.026

鄭州大學第一附屬醫院胃腸外科 鄭州 450052

△男，1966年1月生，博士，主任醫師，副教授，研究方向：消化道腫瘤的基礎與臨床，E-mail:zhaochunlin@zzu.edu.cn