不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內皮功能的影響

， ，

不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內皮功能的影響

陳爾周，吳煌，許賢彬

目的探討不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內皮功能的影響。方法選取68例冠心病病人，按隨機雙盲原則分為阿托伐他汀低劑量組(20 mg/d)和高劑量組(40 mg/d)，觀察并比較兩組病人血脂水平、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、Rho激酶活性、肱動脈血流介導的舒張功能(FMD)及主要不良心臟事件(MACE)。結果高劑量組總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、hs-CRP、Rho激酶活性及MACE發生率明顯降低，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及FMD明顯增高，與20 mg/d組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論40 mg/d劑量阿托伐他汀治療冠心病療效優于20 mg/d劑量。

冠心病；阿托伐他汀；Rho激酶活性；動脈粥樣硬化；內皮功能；超敏C反應蛋白

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)，簡稱冠心病，是指因脂質代謝異常，使脂質沉積于動脈內膜，引發冠狀動脈粥樣硬化病變，導致動脈腔狹窄或堵塞，心臟血流受阻，心肌組織缺血而引發心絞痛[1]。他汀類藥物作為經典的降脂藥物被廣泛應用于冠心病治療，可調節血脂、延緩動脈粥樣硬化程度、抗血栓，同時抑制血管內皮炎癥反應，改善血管內皮功能[2]。本研究采用不同劑量阿托伐他汀治療血脂異常冠心病病人，并比較不同劑量阿托伐他汀對血脂水平、Rho激酶活性及內皮功能的影響，旨在為臨床選擇合理治療方案提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年4月—2013年4月潮州市中心醫院收治的冠心病病人68例，所有入組病人均經心電圖、心臟超聲、心肌酶、冠狀動脈造影等檢查確診為冠心病。排除標準[3]：①自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能障礙者；②藥物引起的繼發性高脂血癥；③嚴重全身性感染者；④明確他汀類藥物過敏者；⑤甲狀腺功能低下者；⑥同時服用其他調血脂藥物者。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥 所有病人均給予硝酸酯類、抗凝血(抗血小板藥物)、β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑等常規治療。按隨機數字表法將68例病人分為低劑量組(20 mg/d)和高劑量組(40 mg/d)，每組34例。低劑量組口服阿托伐他汀(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字：H20093819，每片20 mg)，1片/次，1次/日，4周為1個療程，連續服用4個療程；高劑量組口服阿托伐他汀(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字：H20093819，每片20 mg)，2片/次，1次/日，4周為1個療程，連續服用4個療程。

1.2.2 檢測方法 病人空腹12 h，采集血液標本，血液分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)和Rho激酶活性。二維超聲測定血壓袖上臂充血前后肱動脈直徑，采用Quantity One Software 軟件測定肱動脈血流介導的舒張功能(FMD)，以評價內皮功能[4]。

1.3 觀察指標 觀察并比較兩組病人治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、Rho激酶活性及FMD；隨訪6個月，比較各組病人不良心臟事件發生率。

2 結 果

2.1 一般資料比較 兩組病人年齡、性別、高血壓史、急性心肌梗死(AMI)史、穩定型心絞痛(SAP)史、不穩定型心絞痛(UAP)史、肌酸激酶(CPK)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較 治療后，低劑量組和高劑量組病人血脂水平較治療前均明顯改善；高劑量組TC、TG、LDL-C顯著低于低劑量組；高劑量組HDL-C顯著高于低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 兩組病人一般資料比較

表2 兩組治療前后血脂水平比較(±s) mmol/L

2.3 兩組MACE發生率比較 隨訪6個月，高劑量組MACE發生率為5.9%，低劑量組MACE發生率為14.7%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組病人MACE發生率比較 例(%)

2.4 hs-CRP、FMD及ROCK活性 治療后，高劑量組hs-CRP、Rho激酶活性顯著低于低劑量組；高劑量組FMD顯著高于低劑量組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療后hs-CRP、FMD、ROCK活性比較(±s)

3 討 論

CHD可由高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病、遺傳因素、嗜酒、不合理膳食等多種因素引起，其中血脂異常是誘發CHD的重要危險因素之一[5]。血脂代謝異常升高可損傷心血管內皮細胞膜結構，改變膜通透性、膜酶和受體功能，引發心血管脂質浸潤，最終導致動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化斑塊破裂可導致動脈微血栓的形成，加重心血管內皮細胞的損傷，造成內皮素大量生成，從而誘發不穩定型心絞痛[6]。血脂代謝異常臨床多表現為TC、TG及LDL-C升高，降低TC、TG及LDL-C可有效預防和逆轉動脈粥樣硬化病變，從而降低CHD致殘率和致死率[7]。HDL-C作為血液脂質清道夫，可將血液中多余的膽固醇轉運至肝臟，從而防止膽固醇在動脈內膜上著床與累積，血液中HDL-C每升高0.04 mmol/L，冠心病危險指數則降低2%～3%。因此，上調HDL-C對預防和治療動脈粥樣硬化起積極作用[8]。本研究結果顯示：采用40 mg/d阿托伐他汀連續治療16周，可顯著降低TC、TG及LDL-C水平，提高 HDL-C水平，與20 mg/d阿托伐他汀劑量組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

Rho/Rho激酶信號通路在血管內皮通透性的病理生理過程中有重要意義，抑制Rho / Rho 激酶信號通路可減少血管平滑肌細胞和炎癥細胞的增殖水平，增加血管內皮NO合成，從而改善血管內皮功能紊亂[9-11]。FMD作為評價指標可直接反映冠狀動脈粥樣硬化的程度，冠狀動脈粥樣硬化越嚴重，內皮功能損害越明顯[12-13]。本研究結果顯示：采用40 mg/d阿托伐他汀劑量治療16周可顯著降低Rho激酶活性，提高 FMD，與20 mg/d阿托伐他汀劑量組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，采用高劑量阿托伐他汀即40 mg/d劑量連續治療16周可明顯改善CHD病人血脂水平及血管內皮功能，降低Rho激酶活性及MACE發生率，提示阿托伐他汀的用藥劑量與療效呈劑量依賴性，臨床效果安全穩定。但其更大用藥劑量的臨床療效與安全性有待進一步研究。

[1] Qi L，Qi Q，Prudente S，et al.Association between a genetic variant related to glutamic acid metabolism and coronary heart disease in individuals with type 2 diabetes[J].JAMA，2013，310(8)：821-828.

[2] Parthan A，Leahy KJ，O’Sullivan AK，et al.Cost effectiveness of targeted high-dose atorvastatin therapy following genotype testing in patients with acute coronary syndrome[J].Pharmaco Economics，2013，31(6)：1-13.

[3] 張承勇.比較阿托伐他汀大劑量與小劑量在冠心病并發高脂血癥患者中調脂的療效與安全性[J].中國醫藥指南，2013，11(14)：227-228.

[4] 吳丁燁，馮健，尤華彥，等.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對冠心病患者Rho 激酶活性和內皮功能影響的比較[J].中國動脈硬化雜志，2013，21(1)：52-56.

[5] De Koning L，Malik VS，Kellogg MD，et al.Sweetened beverage consumption，incident coronary heart disease，and biomarkers of risk in menclinical perspective[J].Circulation，2012，125(14)：1735-1741.

[6] Gaggini M，Morelli M，Buzzigoli E，et al.Non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) and its connection with insulin resistance，dyslipidemia，atherosclerosis and coronary heart disease[J].Nutrients，2013，5(5)：1544-1560.

[7] Bernstein AM，Ding EL，Willett WC，et al.A meta-analysis shows that docosahexaenoic acid from algal oil reduces serum triglycerides and increases HDL-cholesterol and LDL-cholesterol in persons without coronary heart disease[J].The Journal of Nutrition，2012，142(1)：99-104.

[8] Boekholdt SM，Arsenault BJ，Hovingh GK，et al.Levels and changes of HDL cholesterol and apolipoprotein AI in relation to risk of cardiovascular events among statin-treated patients a meta-analysis[J].Circulation，2013，128(14)：1504-1512.

[9] 國偉，孟建中，陳宇.RhoRho 激酶信號通路與血管內皮通透性的研究[J].生物醫學工程研究，2009，28(2)：154-158.

[10] Eto M，Kozai T，Cosentino F，et al.Statin prevents tissue factor expression in human endothelial cells role of Rho/Rho-kinase and Akt pathways[J].Circulation，2002，105(15)：1756-1759.

[11] Chandra S，Romero MJ，Shatanawi A，et al.Oxidative species increase arginase activity in endothelial cells through the RhoA/Rho kinase pathway[J].British Journal of Pharmacology，2012，165(2)：506-519.

[12] 郭黎紅，黃奕俊，郭穎，等.高血壓患者內皮微顆粒水平對肱動脈內皮功能的影響[J].職業與健康，2013，29(17)：2254-2255.

[13] 臧奎，李東野，錢文浩，等.冠心病患者肱動脈內皮功能與血液中動脈粥樣硬化危險因子的相關性分析[J].徐州醫學院學報，2006，26(3)：223-226.

R541.4 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.017

1672-1349(2017)22-2856-03

廣東省潮州市中心醫院(廣東潮州 521000)，E-mail：chenerzhou192@163.com

信息：陳爾周，吳煌，許賢彬.不同劑量阿托伐他汀對冠心病病人Rho激酶活性和內皮功能的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2856-2858.

2016-04-24)

(本文編輯 郭懷印)