鹽酸貝那普利治療慢性心衰合并腎功能受損的療效及對心功能、SCr、Cys-C水平的影響

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鹽酸貝那普利治療慢性心衰合并腎功能受損的療效及對心功能、SCr、Cys-C水平的影響

李鳳強，孫磊

目的探討慢性心衰(CHF)合并腎功能受損應用鹽酸貝那普利治療的臨床效果及對病人心功能指標和血肌酐(SCr)、胱抑素C(Cys-C)水平的影響。方法選取我院2014年3月—2016年3月收治的200例CHF合并腎功能受損病人，采用隨機數字表法分為兩組，每組100例。所有病人采用相同基礎抗心衰方案治療，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)組給予鹽酸貝那普利治療，血管緊張素受體阻滯劑(ARB)組給予纈沙坦治療。比較兩組臨床療效，觀察兩組治療前后心功能指標、血清指標變化及不良反應情況。結果治療6個月后，ACEI組總有效率達87.0%，較ARB組(83.0%)略有上升，但差異無統計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組治療3個月、6個月后左室射血分數(LVEF)均顯著上升(P<0.01)，且左心室收縮末期內徑(LVESD)與左心室舒張末期內徑(LVEDD)均顯著下降(P<0.01)。隨治療時間延長，兩組心功能指標均逐漸改善，但組間相比差異均無統計學意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組治療3個月后血清SCr水平無明顯改善(P>0.05)，但治療6個月后血清SCr水平均顯著降低(P<0.01)。與治療前比較，兩組治療3個月、6個月后血清Cys-C水平均顯著下降(P<0.01)。但ACEI組治療3個月、6個月后Scr、Cys-C水平改善與ARB組比較差異無統計學意義。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。結論與纈沙坦相比，CHF合并腎功能受損應用鹽酸貝那普利治療在病人耐受性及保護心腎功能方面優勢相當，若此類病人不能耐受鹽酸貝那普利，可考慮用纈沙坦替代。

慢性心衰；腎功能受損；鹽酸貝那普利；心功能指標；血肌酐；胱抑素C

心力衰竭屬常見心血管病，是指由任何心臟結構或功能異常而引起心室射血或充盈能力損傷的一類復雜臨床綜合征[1]。心衰病人臨床表現主要包括因活動耐量受限所致的乏力與呼吸困難及外周水腫、肺淤血等液體潴留。慢性心衰(chronic heart failure，CHF)是指病人持續處于心衰狀態。CHF病人常合并腎功能損害，可大幅增加其再住院率與病死率，進而嚴重影響病人生活質量、威脅其生命安全[2]。血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)如貝那普利、卡托普利等是目前公認的治療心衰的首選與基石藥物，已被證實能有效降低心衰病死率[3]。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱreceptor blocker，ARB)如氯沙坦、纈沙坦等也是當前治療心衰的常規用藥[4]。近年來文獻顯示[5]ACEI與ARB除有降壓作用外，還具有一定腎保護效果。血清肌酐(serum creatinine，SCr)是臨床評估腎功能的常用指標，且與病人腎功能呈負相關[6]。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是臨床反映早期腎損傷的特異性、敏感指標，亦可用于判斷心血管疾病預后[7]。本研究以我院2014年3月—2016年3月收治的CHF合并腎功能受損病人為研究對象，探討CHF合并腎功能受損應用鹽酸貝那普利治療的臨床效果及對病人心功能指標和SCr、Cys-C水平的影響，以期為CHF合并腎功能受損的臨床治療提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2014年3月—2016年3月收治的200例CHF合并腎功能受損病人，入選標準：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中有關CHF的診斷標準[8]，并經二維多普勒超聲與超聲心動圖、心電圖、實驗室檢查、生物學標志物如B型利鈉肽(BNP)等輔助檢查確診，病程≤7年；②合并輕、中度腎功能受損[30 mL(min·1.73 m2)≤mL腎小球濾過率(GFR)<90 mL/(min·1.73 m2)][9]；③紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級為Ⅱ級～Ⅲ級[8]；④年齡40歲～75歲；⑤體重指數(BMI)<30 kg/m2；⑥左室射血分數(LVEF)≤40%；⑦入組前3個月內未有ACEI、ARB等相關藥物使用史；⑧入選前合并基礎疾病，如擴張型心肌病(DCM)、高脂血癥(HLP)、糖尿病(DM)、高血壓(HYP)等，均有效控制；⑨自愿受試，簽署知情同意書，依從性好；⑩能嚴格遵醫囑服藥、接受定期隨訪，臨床資料齊全。排除標準：①伴有腎臟或肝臟原發疾病、高血鉀癥(血鉀>5.5 mmol/L)、風濕性疾病、惡性腫瘤、急性感染、低血壓(≤90/60 mmHg)、自身免疫性疾病、貧血等病人；②過敏體質或對本研究使用藥物過敏者；③合并急性冠狀動脈綜合征(ACS)、肥厚性梗阻性心肌病(HOCM)、嚴重心律失常、風濕性心臟瓣膜病(RHVD)等心臟疾病者；④入院時SCr>265 μmol/L；⑤依從性較差，無法按規定用藥者；⑥血漿BNP<35 ng/L者。采取隨機數字表法均分為兩組。ACEI組100例，男66例，女34例；年齡(55.5±9.5)歲；紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級62例，Ⅲ級38例；BMI(23.4±1.5)kg/m2；GFR(55.6±7.7)mL/(min·1.73 m2)；CHF病程(4.3±1.4)年；基礎病因：HLP 32例，DM 20例，HYP 28例；心臟病病因：高血壓心臟病(HHD)20例，缺血性心肌病(ICM)38例，DCM 42例。ARB組100例，男66例，女34例；年齡(57.5±11.5)歲；NYHA心功能分級：Ⅱ級58例，Ⅲ級42例；BMI(23.1±1.6)kg/m2；GFR(0.2±7.9)mL/(min·1.73 m2)；CHF病程(4.4±1.2)年；基礎病因：HLP 34例，DM 19例，HYP 26例；心臟病病因：HHD 35例，ICM 37例，DCM 38例。兩組基線資料相比差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會同意。

1.2 方法 所有病人采取相同的基礎抗心衰方案治療。一般治療：①去除誘發因素，如及時糾正或處理損害心功能和心肌的藥物、過量攝鹽、電解質紊亂、過度靜脈補液等心衰誘因；②監測體重，有助于早期發現液體潴留、調整利尿方案；③調整生活方式，如限鈉、限水、飲食管理與營養支持、適度運動與充分休息等；④精神與心理治療，以疏導病人孤獨、焦慮及抑郁等不良情緒；⑤藥物治療，包括β受體阻滯劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等常規藥物[8]。

ACEI組：在此基礎上，聯合鹽酸貝那普利(北京諾華制藥，國藥準字H20030514)治療：①起始劑量每次2.5 mg，頓服，隨后用藥劑量以每2周倍增1次的速度逐漸遞增至目標劑量(20 mg/d)；②治療期間應注意：密切監測腎功能、血鉀、血壓，若SCr水平增幅>30%，則應考慮減量，倘若仍繼續升高，則應停用；若血壓≤90/60 mmHg，則應停止增量；同時避免突然停藥。

ARB組：在基礎抗心衰方案治療基礎上，加用纈沙坦(北京諾華制藥，國藥準字H20040217)治療。①以40 mg/d為初始劑量，口服，而后再以每2周倍增1次的速度使劑量逐漸遞增至160 mg/d(每次80 mg)；

②注意事項：同ACEI組。兩組均連服6個月。治療前須對每位病人進行必要的心衰相關知識健康宣教，以有效提高用藥依從性。

1.3 觀察指標 療效判定標準[10]。顯效：乏力、呼吸困難、外周水腫或肺淤血等癥狀體征均明顯改善，心功能提高≥2級；有效：以上癥狀體征均有好轉，1級≤心功能提高<2級；無效：上述癥狀體征與心功能均未見改善。心功能指標檢測：①每位病人均于治療前及治療3個月、6個月時各進行1次心臟彩超檢查；②儀器選用彩色超聲診斷儀(日本東芝，型號Aplia-700A)，凸陣探頭，頻率為3.75 MHz；③測定指標包括左室射血分數(LVEF)、左心室收縮末期內徑(LVESP)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)；④以上指標每次檢測時均取3個心動周期，再取其平均值；⑤由同一組彩超室醫護人員完成上述超聲檢查。血清指標測定：①于治療前和治療3個月、6個月清晨各抽取1次空腹肘靜脈血，每次3 mL，離心分離血清，再置于-80 ℃冰箱中保存，備用；②儀器采取全自動生化分析儀(日本日立，型號7600-020)，SCr運用氧化酶法檢測，并用免疫比濁法測定Cys-C；試劑盒均購自上海麥倉生物；③嚴格根據各試劑盒配套說明書制定的檢測步驟測定指標。不良反應：詳細記錄用藥期間因藥物而引發的乏力、惡心、咳嗽、頭暈頭痛等。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療6個月后，ACEI組總有效率達87.0%(87/100)，較ARB組略有上升[83.0%(83/100)]，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組心功能指標比較 與治療前比較，兩組治療3個月、6個月后LVEF值均顯著上升(P<0.01)，且LVESD與LVEDD值均顯著下降(P<0.01)。隨治療時間延長，兩組心功能指標均逐漸改善，但組間相比差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后心功能指標比較(±s)

2.3 兩組血清學指標比較 與治療前相比，兩組治療3個月后血清SCr水平差異無統計學意義(P>0.05)；但治療6個月后血清SCr水平均顯著降低(P<0.01)。與治療前比較，兩組治療3個月、6個月后血清Cys-C水平均顯著下降(P<0.01)。但ACEI組治療3個月、6個月后血清學指標改善與ARB組比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組血清學指標比較(±s)

2.4 不良反應 治療期間兩組均無死亡與脫失病例。ACEI組出現惡心嘔吐3例，咳嗽2例，血鉀升高2例，頭暈頭痛3例，不良反應總發生率為10.0%(10/100)；ARB組發生惡心嘔吐2例，頭暈頭痛3例，腹瀉2例，不良反應總發生率為7.0%(7/100)。兩組均未見其他不良反應事件，且不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.579，P=0.447)。

3 討 論

研究顯示[11]，CHF病人心臟與腎臟功能間有著復雜的雙向關系。CHF合并腎功能受損的病理機制可能為：①當心衰癥狀加重時，會過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，引起機體血流動力學紊亂，心輸出量減少，繼而降低腎血流灌注，致使腎缺氧，進而導致腎間質與腎小球纖維化；另外此時交感神經系統(SNS)也處于激活狀態，加速血管纖維化和血管平滑肌細胞增殖；最終引發腎功能損傷。②當腎功能受損時，導致GFR下降，機體極易出現水、電解質等體液失衡，使得病人心臟負荷不斷加重，加之又進一步激活RAAS，從而加速心功能惡化，形成惡性循環。

纈沙坦屬ARB，對CHF病人心腎保護的作用機制可能為：①心功能保護機制，纈沙坦可通過抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)的生成，直接抑制RAAS，并對醛固酮(ALD)合成及其有關基因表達產生抑制效果，進而發揮逆轉與預防心室重構的作用，改善病人預后，降低其病死率[12]。②腎功能保護機制，纈沙坦可通過拮抗AngⅡ，改善腎血流動力學；還可通過擴張腎臟出入球小動脈，改善腎小球濾過膜選擇通透性，降低腎小球內壓力，繼而增加GFR；同時可通過抑制炎性介質與細胞因子的產生，緩解與防止腎小球血管重構，使得尿蛋白(UP)排泄大幅減少；此外還可通過心功能的改善，保證充足的腎臟血流灌注及穩定的血液流變學。據此對腎功能形成良好的保護作用[13-14]。纈沙坦臨床應用的優缺點主要有：①具有良好的降壓效果，但對心率、心臟收縮功能、血鉀水平等不產生明顯影響；②纈沙坦主要在機體血漿中清除，依靠腎臟清除的只占30%左右，因此對于腎功能不全者也無須調整用藥劑量；③纈沙坦并不阻斷緩激肽的降解，使得此類物質在體內無法有效積聚，從而病人出現血管性水腫、咳嗽等副反應較少，但易出現低血壓[15]。

鹽酸貝那普利屬ACEI，2014年《指南》[8]及相關研究[16]均指出貝那普利治療CHF的最佳劑量為20 mg/d，故本研究以此劑量為目標劑量。鹽酸貝那普利可能通過以下環節保護CHF病人的心腎功能：①心功能改善環節，鹽酸貝那普利經口服、吸收后，在肝臟中水解為活性物質貝那普利拉而發揮藥理作用；本品可通過抑制血管緊張素轉化酶(ACE)活性，阻斷血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)向AngⅡ轉化，從而減少由AngⅡ介導的ALD生成、血管收縮等一系列生物學反應，改善機體血液流變學，延緩心室重塑；還可通過拮抗RAAS改善心肌重塑，進而發揮保護心功能的作用[17]。②腎功能改善環節，可通過阻斷AngⅡ生成，改善機體代謝、控制血尿酸(BUA)水平；通過調節腎小球濾過膜通透性，降低UP；還可通過降低機體血脂水平，減少脂質沉積于腎臟部位；調節腎小球出/入球小動脈擴張，改善腎小球三高狀態。通過以上機制起到延緩病人腎硬化、保護腎臟的作用[18-19]。鹽酸貝那普利臨床應用的優勢與不足主要表現為：①可在不影響心率的前提下減輕心臟后負荷；②能有效降壓，但又不會出現代償性液體潴留；③對于輕中度腎功能不全者，無須提前對用藥劑量做出調整，不過治療期間須密切監測腎功能，以便后期及時調整劑量；④鹽酸貝那普利會阻滯緩激肽降解，從而易引發病人持續性干咳[20]。

本研究顯示，與采取纈沙坦治療的ARB組(83.0%)相比，鹽酸貝那普利治療的ACEI組經6個月治療后總有效率達87.0%，要略有升高，但差異無統計學意義。提示CHF合并腎功能受損病人采用以上兩種藥物治療的效果均較佳。心臟彩超能定量分析左心室功能與各心腔結構，可為治療效果的評估提供客觀依據[21]。本研究中隨治療時間延長，兩組LVEF、LVESD及LVEDD值均逐漸改善，但組間相比差異無統計學意義。說明CHF合并腎功能受損病人采用鹽酸貝那普利或纈沙坦治療，在抑制心臟重塑、保護心功能上效果相當，且適用于長期維持治療。機體SCr含量主要由GFR決定，當GFR降低時，則SCr水平會升高，其濃度偏高能較為準確地反映腎臟受損情況，但并非是評價腎功能的敏感指標，其濃度還可受進食、肌肉、年齡等多種因素的影響[22]。Cys-C可由機體所有有核細胞(NC)以恒定速率產生，腎小球濾過是機體清除循環中Cys-C的唯一途徑，故而其血清水平主要由GFR決定，而并不依賴于炎癥、飲食、年齡等其他任何外部因素，是當前評估腎功能的特異性、敏感性指標[23]。本研究結果顯示，隨治療時間延長，兩組SCr、Cys-C水平均逐漸下降，且早期腎損傷指標Cys-C較SCr改善更顯著、更早，但組間比較差異無統計學意義。提示鹽酸貝那普利或纈沙坦治療CHF合并腎功能受損均能有效保護病人腎功能，且長期連續治療效果更佳。從用藥安全的角度來看，兩組不良反應率均較低，組間比較差異無統計學意義，且癥狀均較輕微，未見其他不良反應。說明CHF合并腎功能受損病人對上述兩種藥物的耐受性均較高。

綜上所述，與纈沙坦相比，CHF合并腎功能受損應用鹽酸貝那普利治療在病人耐受性及保護心腎功能方面優勢相當，若此類病人不能耐受鹽酸貝那普利，可考慮用纈沙坦替代。但本研究也存在樣本量小、隨訪時間較短、觀察指標不夠全面等局限性，所以針對以上兩種藥物治療CHF合并腎功能受損有效性與安全性的證據積累，仍需更多臨床研究進一步論證與分析。

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B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.022

1672-1349(2017)22-2873-05

河北省衡水市科技計劃項目(No.2016014079Z)

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信息：李鳳強，孫磊.鹽酸貝那普利治療慢性心衰合并腎功能受損的療效及對心功能、SCr、Cys-C水平的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2873-2877.

2016-10-22)

(本文編輯 王雅潔)