都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療偏頭痛的臨床研究

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都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療偏頭痛的臨床研究

秦曉寅，張曉丹，黃珂珂

目的探討偏頭痛應用都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療的臨床效果及對病人腦部血流動力學和血清內皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)、5-羥色胺(5-HT)、降鈣素基因相關肽(CGRP)水平的影響。方法選取我院2015年2月—2017年2月收治的120例偏頭痛病人，采取隨機數字表法均分為兩組，每組60例。對照組予以佐米曲普坦治療，觀察組在此基礎上加用都梁軟膠囊治療。比較兩組臨床療效，觀察兩組治療前后腦血流動力學及血清指標變化，不良反應發生情況。結果治療4周后，觀察組總有效率達91.7%，較對照組明顯升高(75.0%，P<0.05)。與對照組比較，觀察組治療4周后大腦基底動脈(BA)和中動脈(MCA)平均血流速度均顯著降低(P<0.01)。與治療前相比，兩組治療4周后血清ET-1、CGRP水平均顯著降低(P<0.01)，NO、5-HT水平均顯著升高(P<0.01)，且觀察組改善程度較對照組更顯著(P<0.01)。觀察組不良反應率為8.3%，與對照組(13.3%)比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療偏頭痛能有效緩解病人癥狀/體征，改善腦部血流動力學狀態，可能與其顯著調節病人血清中ET-1、NO、5-HT、CGRP水平有關。

偏頭痛；都梁軟膠囊；佐米曲普坦；血流動力學；5-羥色胺；降鈣素基因相關肽

偏頭痛屬臨床常見原發性頭痛，多起病于兒童和青春期，其病情以單側或雙側搏動樣頭痛、反復發作、多發生于偏側頭部為主要特征，并伴有惡心、嘔吐、畏光畏聲等自主神經系統功能紊亂癥狀[1]。該病不僅直接影響病人睡眠和生活，還可引發后循環無癥狀性腦梗死、認知功能下降等損害。當前臨床針對偏頭痛尚無特效療法，主要通過規范治療和預防以控制頭痛發作頻率和程度，提高生活質量[2]。佐米曲普坦是當前臨床預防性治療偏頭痛的首選藥物，可透過血腦屏障，對顱內血管產生收縮作用[3]。都梁軟膠囊屬中成藥，主要由白芷、川芎組成，具有通絡止痛、祛風散寒之功效，主治由瘀血阻絡、肝陽上亢所致的頭痛[4]。

研究發現偏頭痛的發生發展與血管活性因子異常釋放于腦血管中有關[5]。既往研究顯示[6]，內皮素(endothelin，ET)-1、神經肽神經遞質5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)與偏頭痛病理過程密切相關。一氧化氮(NO)是一種內皮源性血管舒張因子，具有擴張血管作用。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是調節心血管活動的重要神經肽，具有強效擴血管作用，兩者均參與了偏頭痛的病理生理過程[7]。本研究以我院2015年2月—2017年2月收治的偏頭痛病人為研究對象，探討偏頭痛應用都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療的臨床效果及對病人腦血流動力學和血清ET-1、NO、5-HT、CGRP水平的影響，旨在為偏頭痛治療提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 入選標準 ①符合《國際頭痛疾患分類》(第3版)偏頭痛診斷標準[8]，并經臨床表現、神經系統檢查和家族史等輔助手段綜合判斷確診；②年齡18歲～65歲；③病程≥6個月，入組時均處于偏頭痛發作期；④入選前3個月發作頻率為(2～6)次/月；⑤疼痛強度為中、重度[8]；⑥自愿受試，簽署知情同意書；⑦頭部及頸椎經MRI或CT檢查顯示正常；⑧能遵醫囑服藥、接受定期隨訪，依從性高。

1.2 排除標準 ①患有叢集性頭痛、痛性眼肌麻痹、癥狀性偏頭痛、緊張型頭痛等病人；②過敏體質或對本研究使用藥物過敏者；③合并精神疾患及嚴重造血系統、肝、腎、心腦血管系統等原發性疾病者；④有藥物或酒精濫用史者；⑤哺乳或妊娠期婦女；⑥頭痛癥狀因腦梗死、腦外傷、腦出血、頸椎病、高血壓等其他疾病引發者；⑦入組前3個月內有5-HT受體阻斷劑、止痛劑、血管擴張劑、β受體阻斷劑、抗抑郁藥或鈣通道阻滯劑等相關藥物服用史者；⑧依從性差，資料不全，無法配合治療方案者。

1.3 臨床資料 選取我院2015年2月—2017年2月收治的120例偏頭痛病人，采取隨機數字表法均分為兩組。觀察組60例，男25例，女35例；年齡(39.9±8.4)歲；病程(3.8±1.6)年；發作頻率(4.5±1.3)次/月；疼痛強度：中度32例，重度28例；偏頭痛分型：無先兆性46例，先兆性14例。對照組60例，男23例，女37例；年齡(40.2±8.0)歲；病程(3.7±1.6)年；發作頻率(4.4±1.3)次/月；疼痛強度：中度33例，重度27例；偏頭痛分型：無先兆性43例，先兆性17例。兩組基線資料對比差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.4 治療方法 對照組給予佐米曲普坦片(海南益爾藥業生產，批號：國藥準字H20051234，規格：每片2.5 mg)2.5 mg/d。觀察組在對照組基礎上加用都梁軟膠囊(重慶華森制藥生產，批號：國藥準字Z20055185，規格：每粒0.54 g，主要成分為川芎、白芷)，口服，3粒/次，3次/日。兩組均連續治療4周，療程結束后隨訪1個月觀察療效。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效判定標準 臨床治愈：偏頭痛癥狀完全消失，停藥后1個月內未發作；顯效：療效指數>70%；有效：20%≤療效指數≤70%；無效：療效指數<20%[9]。

1.5.2 癥狀計分標準 頭痛發作次數：≥5次/月，計6分；(3～4)次/月，計4分；≤2次，計2分。頭痛持續時間：>2 d，計6分；12 h至2 d，計4分；<12 h，計2分。頭痛程度：難以忍受須臥床休息，計6分；影響日常工作，計4分；不影響日常工作，計2分。伴隨癥狀：如畏聲、畏光、嘔吐、惡心等；合并≥3項，計3分；合并2項，計2分；只有1項計1分。

1.5.3 腦血流動力學檢查 所有病人均于治療前(發作期)和治療4周后進行1次經顱多普勒(TCD)檢查；②儀器采用彩色經顱多普勒血流分析儀(南京巴特科技，型號BT1000)，探頭頻率設置為2.0 MHz；根據操作流程經顳窗和枕窗依次探查雙側大腦基底動脈(BA)、中動脈(MCA)，測定其平均血流速度。

1.5.4 血清指標檢測 于治療前和治療4周后清晨采集每位病人各6 mL空腹肘靜脈血，離心取上清液，并于-80 ℃冰箱中保存，待檢。儀器為全自動酶標儀(德國拜發，型號RT2100C)，ET-1采用放射免疫法測定，NO采用硝酸還原酶法測定，5-HT、CGRP均采用酶聯免疫法測定，試劑盒均購上海西唐生物科技有限公司。

1.5.5 不良反應觀察 詳細記錄兩組用藥期間因藥物而引起的腹瀉、嗜睡、口干、倦怠等不良反應。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療4周后，觀察組總有效率達91.7%(55/60)，較對照組明顯升高[75.0%(45/60)，P<0.05]。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組腦血流動力學指標比較 與對照組比較，觀察組治療4周后BA與MCA平均血流速度均顯著更降低(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組治療前后腦血流動力學指標比較(±s) cm/s

2.3 兩組血清指標比較 與治療前相比，兩組治療4周后血清NO、5-HT水平均顯著升高(P<0.01)，ET-1、CGRP水平均顯著降低(P<0.01)；且觀察組以上血清指標改善較對照組更顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清指標比較(±s)

2.4 不良反應 治療期間，觀察組出現2例腹瀉，1例倦怠，2例嗜睡；對照組出現1例腹瀉，2例倦怠，2例嗜睡，3例口干。兩組以上癥狀均較輕微，均可自行緩解，未見嚴重不良反應。觀察組不良反應率為8.3%(5/60)較對照組[13.3%(8/60)]相比，差異無統計學意義(P=0.378)。

3 討 論

當前偏頭痛的發病機制尚未完全闡明，現代醫學認為偏頭痛的發生發展與遺傳因素、飲食因素、精神因素、環境因素、內分泌和代謝因素、藥物因素等密切相關。目前偏頭痛的發病機制主要有三叉神經血管學說、神經學說及血管源學說三種學說。近年來有研究提出氧化應激因素、生化因素等，為偏頭痛的臨床診斷和治療提供新思路[10]。

佐米曲普坦屬5-HT受體激動劑，具有高效性、特異性，是臨床上常用于治療偏頭痛的藥物。治療偏頭痛的藥理作用機制[11]：①通過對顱內血管產生選擇性收縮作用，控制腦外周血流；②抑制血管活性物質如神經遞質A、CGRP等物質的釋放，促使硬腦膜血管的收縮，從而起到減輕病人頭痛癥狀的效果；③還可通過刺激顱內血管收縮并抑制神經肽的釋放，進一步降低由三叉血管調節系統神經元的興奮性，減輕病人的不適癥狀。多項研究顯示佐米曲普坦治療偏頭痛療效顯著，且安全可靠[12-13]。

偏頭痛屬中醫“頭風”“頭痛”“風頭痛”等范疇。中醫學認為機體因飲食不節、感受風邪、憂思勞累、情志內傷而引起氣血逆亂、瘀阻經絡，進而引發腦失所養，發為本病。故其治則應以平肝熄風、化痰降濁、活血通絡、祛風止痛為主。都梁軟膠囊由白芷、川芎組成。白芷味辛性溫，具有祛風散寒、芳香通竅之效；川芎性溫辛散，有芳香通經、祛風止痛之功。二者共奏通絡止痛、祛風散寒之功效，切合偏頭痛的中醫病機要點。毒性試驗顯示都梁軟膠囊毒性較低，臨床應用有效，口服安全[14]。一項Meta分析[15]顯示偏頭痛采用都梁軟膠囊治療有利于提高臨床療效。

本研究采用都梁軟膠囊加佐米曲普坦聯合治療偏頭痛，觀察組經4周治療后總有效率達91.7%，較僅予以佐米曲普坦治療的對照組(75.0%)明顯上升，這與高西平[16]報道相似。偏頭痛采用聯合用藥方案治療更有利于減少頭痛發作頻率，縮短頭痛持續時間，減輕頭痛程度，提高整體治療效果。究其原因可能與都梁軟膠囊中多種成分均具有鎮靜、鎮痛、解熱等多重藥理作用密切相關。

TCD因其具有無創性、易操作、簡捷、準確等特點而廣泛應用于腦部血流狀態檢測中，在臨床中具有較高應用價值。本研究顯示觀察組治療4周后BA與MCA平均血流速度均顯著低于對照組，提示都梁軟膠囊加佐米曲普坦的聯合方案更有助于改善偏頭痛病人腦血流。分析原因可能與都梁軟膠囊中成分有關[17]：①川芎嗪等生物堿能通過保護血管內皮細胞、解除平滑肌痙攣、減少緩激肽等物質的生成，降低血液黏滯度，發揮改善神經系統功能和腦血流作用；②香豆素類成分具有鎮靜作用，可有效緩解肌痙攣疼痛，同時具有抗炎、解熱與調節血管功能的作用。此外本研究中，觀察組不良反應率為8.3%，與對照組(13.3%)相比差異無統計學意義，且兩組不良反應均較輕微，未見嚴重不良反應。

ET-1是由血管內皮細胞分泌的神經肽，可與內皮素受體結合，加速機體內血管內皮收縮因子的生成，促進血管收縮。NO屬機體內重要的血管內皮舒張因子和神經遞質，參與偏頭痛的病理過程可能與其影響鈣離子通道活性，介導舒張血管作用密切相關。5-HT屬抑制性神經遞質，廣泛存在于機體組織中，尤其在神經突觸與大腦皮層質內含量較高，當偏頭痛發作時病人血清5-HT含量急劇下降。CGRP是一種具有強大生理活性的多肽，廣泛分布于心血管系統、神經系統中。在偏頭痛發病過程中，當三叉神經節或其纖維被激活，極易導致CGRP等多種神經肽過量釋放，且其水平與頭痛程度呈正相關。既往研究顯示[18]，偏頭痛多伴有神經痛覺增敏和血管舒張功能的異常變化，主要表現為CGRP、一氧化氮合酶(NOS)、NO水平的異常。本研究結果顯示：與對照組同期對比，觀察組治療4周后血清NO、5-HT水平顯著升高，血清ET-1、CGRP水平顯著降低。同時動物實驗顯示[19]，都梁軟膠囊可通過干預大鼠腦中膽囊收縮素(CCK)和CGRP水平，影響內源性痛覺調制系統的功能，從而起到鎮靜催眠的作用。另有研究顯示[20]，加味散偏湯可通過調節偏頭痛病人血清5-HT、ET-1水平起到鎮痛作用。

都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療偏頭痛能有效調節病人血清中NO、5-HT、ET-1、CGRP水平，改善腦部血流動力學狀態，療效顯著且安全可靠，是臨床較為理想的用藥方案。但對于本研究聯合用藥方案的具體作用機制及有效性、安全性，仍需臨床前瞻性、大樣本、多中心的長期研究進一步論證。

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R747 R289.5

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.22.038

1672-1349(2017)22-2921-04

東南大學附屬中大醫院江北院區(南京 210044)，E-mail：kangjuanbaoji@163.com

信息：秦曉寅，張曉丹，黃珂珂.都梁軟膠囊聯合佐米曲普坦治療偏頭痛的臨床研究[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2017，15(22)：2921-2924.

2017-08-05)

(本文編輯 王雅潔)