藥物相關基因檢測在我院個體化用藥工作中的應用

肖律，陳杰，彭慶海

(萍鄉市人民醫院藥學部,江西 萍鄉 337000)

[引著格式]肖律，陳杰，彭慶海. 藥物相關基因檢測在我院個體化用藥工作中的應用[J].長江大學學報(自科版), 2017,14(24):37～39.

藥物相關基因檢測在我院個體化用藥工作中的應用

肖律，陳杰，彭慶海

(萍鄉市人民醫院藥學部,江西 萍鄉 337000)

目的：回顧、總結醫院應用基因檢測開展個體化用藥的情況。 方法：從實驗室建設、檢測流程和臨床開展情況等方面進行闡述。結果：目前開展的用藥指導基因檢測產品有3款，主要在心內科、婦產科、體檢科等科室開展，藥物相關基因檢測為開展個體化用藥、健康風險提示提供了有力的支持。 結論：基因多態性影響著藥物的有效性與安全性，根據基因型來調整給藥方式和劑量得到越來越多醫生的認可和支持。

藥物相關基因檢測；個體化用藥；藥劑科

隨著我國醫改的進行，要求藥劑科深入參與臨床合理用藥與藥物咨詢等工作，其中最為核心的就是開展個體化用藥。隨著人類基因組學的研究深入，根據基因型來調整給藥方式和劑量得到越來越多醫生的認可和支持。藥物基因組學就是利用已知的基因組學理論，研究遺傳因素對藥物反應的影響，即研究藥動學和藥效學差異的基因特征[1]，通過檢測手段事先確定病人的基因特征，判定通過基因代謝的藥物在患者體內的代謝類型(快代謝、中等代謝、慢代謝)，然后選擇藥物種類和劑量，為臨床醫師進行個體化用藥提供了有力的理論支持。

1 準備工作

1.1 實驗室建設

按照國家衛計委的要求[2]，我部于2014年7月與上海百傲科技股份有限公司合作建成了標準化的具有3個獨立分區的“基因檢測室”，配置了PCR儀和芯片識讀儀等檢測設備，其提供全套技術支持、和實驗耗材。檢測人員均經過培訓并獲得PCR儀操作證書。

1.2 基因檢測流程

檢測對象均于清晨空腹采集靜脈血1mL(EDTA 抗凝管)，混合均勻后吸取200μL血，用DNA提取試劑盒提取全血基因組 DNA；采用PCR擴增待檢測片段，然后通過雜交基因芯片的方法進行檢測，通過芯片識讀軟件進行芯片識讀和基因型分析。該技術特異性好，對非目標基因片段沒有雜交信號，陽性檢出率高，按要求保存試劑盒和按照要求實驗操作，準確率超過99%。

2 基因檢測開展情況

目前開展的用藥指導基因檢測產品有3款。①CYP2C19基因檢測、ALDH2基因檢測：應用于氯吡格雷、硝酸甘油等的合理使用，還可用于酒精耐受能力診斷、健康風險提示等方面；②MTHFR基因檢測，用于判斷育齡期女性對葉酸的代謝能力，為出生缺陷及個體化的葉酸補充方案提供參考。目前累計進行959例次藥物相關基因檢測(見表1)。

表1 基因檢測情況

3 基因檢測的臨床應用

3.1 CYP2C19基因

氯吡格雷是目前我國臨床廣泛應用的抗血小板藥物，在臨床取得了很好的治療效果，但也有很多患者對其效果差甚至無效，因為氯吡格雷血中活性代謝產物濃度受CYP2C19基因型影響，而 CYP2C19藥酶的活性在不同的個體和種族中差異明顯，分為快代謝、中等代謝、慢代謝3種類型。東方人群CYP2C19弱代謝型的頻率明顯高于白色及黑色人種[2,3]。2011年，中文版氯吡格雷說明書做出相應修訂：慢代謝基因型的分布頻率白人約2%，黑人約4%，中國人約14%，用氯吡格雷前需檢測CYP2C19基因型。

中國人中弱代謝者表型幾乎均為CYP2C19*2和CYP2C19*3[4]。本院檢測的CYP2C19基因型快代謝型頻率約為69.3%(403/581)，仍按常規劑量給藥(75mg/d)；中等代謝型頻率約為19%(111/581)，高血栓風險病人可以考慮增加劑量，PCI術后1周至1個月給予150mg/d(劑量加倍)，之后改為常規劑量，如果效果仍不理想，換用其他藥物；慢代謝型頻率約為11.5%(67/581)例，體內活性代謝產物很少，加大用量也不能達到治療效果，易發生心血管事件，建議改用其他抗血小板藥物，如替格瑞洛，它個體差異性小，為對氯吡格雷抵抗的患者提供了另一種選擇，有助于提高臨床的搶救成功率，降低患者的死亡風險。

3.2 MTHFR基因

MTHFR基因的多態性會導致葉酸的轉化能力下降，孕婦如果葉酸攝入不足或利用轉化能力低下，會增加流產、胎兒出現缺陷的幾率。其中葉酸代謝酶基因突變與URSA的發生具有密切相關性[5]。條件允許應該根據基因的分型，確定個體對葉酸的利用能力，制定適宜的葉酸補充方案，尤其對于葉酸代謝能力低下的患者具有重要的意義。

本院檢測的MTHFR基因快代謝型(CC型)頻率約為55%(116/211)，葉酸代謝能力正常，孕前3個月到孕40周的葉酸劑量均為0.4mg/d；中等代謝型(CT型)頻率約為30%(64/211)，葉酸代謝能力一般，建議下次計劃妊娠孕前3個月每天服用葉酸0.4mg，孕0～12周每天服用葉酸0.8mg，孕13～40周每天服用葉酸0.4mg；慢代謝型(TT型)頻率約為15%(31/211)，葉酸代謝能力低下，孕前3個月0.8mg/d，孕0～12周0.8mg/d，孕13～40周0.4mg/d。

妊娠高血壓也是孕婦特有的一種疾病，尤其是高齡孕婦更易發生，有數據表明，受孕前后根據孕婦葉酸利用能力的不同，增補葉酸劑量,可使孕婦妊娠高血壓疾病的發病率降低50%～60%[6]。

3.3 ALDH2基因

ALDH2(504Lys)等位基因在歐美人群中攜帶率極低，但在中國人群中攜帶率較高，部分人群攜帶率高達30%[7]。本院檢測的ALDH2 基因Glu504Glu型頻率約為62.8%(105/167)；Glu504Lys型頻率約為25.7%(43/167)；Lys504Lys型頻率約為11.4%(19/167)。504Lys型約37%，與文獻基本一致。

酒精進入人體后，大部分需要通過肝臟在乙醛脫氫酶(ALDH2)的幫助下將乙醛代謝成無害的乙酸。體內乙醛的濃度取決于ALDH2的活性，乙醛對人體的中樞神經系統、呼吸系統、心臟、肝臟功能等都有損害；對于合并有肝病的患者，不當飲酒更是雪上加霜。ALDH2基因504Lys型同時也會影響硝酸酯酶的活性，使硝酸甘油的無效概率高，此類基因型人群患應慎用硝酸甘油。

中國老齡化日趨嚴重，心腦血管疾病發生率逐漸升高，同時作為一個肝病大國，開展ALDH2基因檢測更具有重要的現實意義。

4 結語

個性化用藥，精準化治療，一直以來就是醫藥界追求的治療模式。藥物安全性的基因組學研究從基因水平的層面在新藥開發、個體化醫療及臨床合理用藥等方面帶來了新的氣候[8]。2005年美國FDA批準第一個個體化用藥基因檢測產品上市，2007年國家衛生部將個體化用藥基因檢測項目列入臨床檢測目錄，通過基因型檢測開展個體化用藥、精準治療的序幕正式被拉開。我科通過開展藥物相關基因檢測工作，為臨床藥師指導個體化用藥提供了有力的檢測手段，促進由“對癥下藥”到“對人下藥”的轉變，更早的提示用藥隱患和健康風險，與血藥濃度檢測一起通過用藥前后兩種檢測手段更好的保障用藥的安全性、有效性，使藥學服務科學化、專業化、技術化，豐富藥劑科的工作職能。

[1]李金恒.臨床個體化用藥中的藥物基因組學考慮[J].中國臨床藥理學與治療學，2007，12(4)：361～365.

[2]中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會.醫療機構臨床基因擴增管理辦法[S].衛辦醫政發(2010)194號.

[3] Zuo L J，Guo T，Xia D Y，et al. Allele and genotype fre?quencies of CYP3A4， CYP2C19， and CYP2D6 inHan，Uighur，Hui，and Mongolian Chinese populations[J]. Genet Test Mol Biomarkers，2012， 16(2)： 102～108.

[4]嚴非，夏春華，熊玉卿.CYP2C19基因多態性對藥物代謝的影響及其個體化用藥[J].中國臨床藥理學與治療學，2010，15(8)：949～951.

[5]華知奮，黃彩梅，魯衍強，等.MTHFR基因多態性與原因不明復發性流產的相關性研究[J].國際檢驗醫學雜，2017,38(1)：16～17

[6]魏海青，范秀華，張偉，等.個體化補充葉酸預防妊娠期高血壓疾病的臨床觀察[J].河北醫學，2016，22(12)：2014～2016.

[7]楊春曉, 張玉, 師少軍. SNP 基因分型檢測技術及應用進展[J] .中國藥師, 2013, 16(6) :811～816.

[8]鐘華，李刃，付廷明，等.藥物安全性的基因組學研究與探討[J].中國藥事，2012,26(1):74～79,83.

2017-06-11

肖律(1985-)，男，主管藥師，主要從事醫院藥學工作，2420059155@qq.com。

R917

A

1673-1409(2017)24-0037-03

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