定量分析在不同超聲造影特征甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價(jià)值

李念芬，戚庭月，孫紅光，封淏，諸林海，丁永玲

揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 a.超聲科；b.甲乳外科；c.病理科，江蘇 揚(yáng)州 225012

定量分析在不同超聲造影特征甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價(jià)值

李念芬a，戚庭月a，孫紅光a，封淏a，諸林海b，丁永玲c

揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 a.超聲科；b.甲乳外科；c.病理科，江蘇 揚(yáng)州 225012

目的探討定量分析在不同超聲造影特征甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價(jià)值。方法對69例患者共計(jì)77個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲造影動(dòng)態(tài)錄像資料進(jìn)行定量分析，取得所有結(jié)節(jié)與其鄰近正常甲狀腺組織的峰值強(qiáng)度（PI）、達(dá)峰時(shí)間（TP）、曲線下面積（AUC）及平均通過時(shí)間（MTT）等定量參數(shù)。根據(jù)PI值分為高增強(qiáng)組和低增強(qiáng)組，比較兩組結(jié)節(jié)中惡性結(jié)節(jié)所占比率及定量參數(shù)之間的差異。結(jié)果低增強(qiáng)組中惡性病變的比率（66.6%）明顯高于高增強(qiáng)組（28.9%）（P=0.002）。低增強(qiáng)組中結(jié)節(jié)最大直徑小于2.0 cm的比率（80.8%）顯著高于高增強(qiáng)組（36.4%）（P=0.018）。低增強(qiáng)組中良性病變AUC大于惡性病變（P＜0.05）。高增強(qiáng)組中定量參數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論低增強(qiáng)為甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的常見超聲造影表現(xiàn)；最大直徑大于2.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌多表現(xiàn)為高增強(qiáng)；甲狀腺超聲造影定量分析在超聲造影表現(xiàn)為低增強(qiáng)的甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別中具有一定的價(jià)值。

甲狀腺；乳頭狀癌；超聲造影；定量分析；曲線下面積

引言

隨著超聲診斷儀的分辨率不斷提高，超聲可檢測到的最小病變直徑越來越小，高分辨率超聲儀已經(jīng)可以分辨出直徑為2 mm的甲狀腺結(jié)節(jié)。近幾年來，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率逐年提高。但其中只有5%～10%的患者最后被確診為甲狀腺癌[1]。超聲設(shè)備的飛速發(fā)展帶來了各種新技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，其中的超聲造影技術(shù)可實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯示病變區(qū)域的微循環(huán)灌注情況，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于甲狀腺疾病的診斷與鑒別診斷。但以往多數(shù)研究均依據(jù)檢查者的經(jīng)驗(yàn)來判定甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲造影特征，主觀性較大、可重復(fù)性差，特別是對于有相同的超聲造影特征的不同甲狀腺結(jié)節(jié)誤診率較高。本研究運(yùn)用定量分析軟件對甲狀腺結(jié)節(jié)的造影資料進(jìn)行定量分析，并與病理結(jié)果對照，探討定量分析在不同超聲造影特征甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別診斷中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年8月～2015年12月在我院接受超聲造影檢查并行外科手術(shù)治療的69例患者共計(jì)77個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)的超聲造影資料，其中男性22例，女性47例，年齡23～72歲，平均（49±12）歲；結(jié)節(jié)大小0.5～3.9 cm，平均（1.7±1.1）cm。所有患者超聲造影檢查前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器和造影劑

Philips iU Elite 型超聲診斷儀，L12-5探頭，配備脈沖反相諧波技術(shù)及能量調(diào)制技術(shù)相結(jié)合的造影成像技術(shù)。造影劑為Bracco公司的SonoVueTM，每瓶含六氟化硫（SF6）氣體59 mg，白色凍干粉25 mg。使用時(shí)向瓶內(nèi)加入注射用生理鹽水5 mL，用力晃動(dòng)20 s形成微泡混懸液后放置備用。

1.2.2 檢查方法

首先用常規(guī)二維超聲多切面掃查甲狀腺，記錄甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)目、位置、大小、形態(tài)、血流情況等。然后選擇目標(biāo)病變區(qū)域，進(jìn)入造影模式，選擇合適切面，使周圍有足夠的正常甲狀腺組織作為對照。囑患者平靜呼吸，避免吞咽動(dòng)作。由護(hù)士在患者左前臂肘正中靜脈建立靜脈通道，震搖造影劑5 s后每次抽取2.0 mL，經(jīng)20 G靜脈留置針快速團(tuán)注，繼以5 mL生理鹽水尾追沖管，并在推注造影劑的同時(shí)按下計(jì)時(shí)按鈕，每一結(jié)節(jié)存儲動(dòng)態(tài)圖像60 s。

1.2.3 定量分析

采用Qlab軟件進(jìn)行超聲造影定量分析，完整包繞整個(gè)結(jié)節(jié)繪制感興趣區(qū)（Region of Interest，ROI），并復(fù)制此ROI于相鄰的正常腺體組織，獲得兩條時(shí)間-強(qiáng)度曲線，截取開始增強(qiáng)至增強(qiáng)后30 s一段進(jìn)行定量分析并獲得定量參數(shù)，包括峰值強(qiáng)度（Peak Intensity，PI)、達(dá)峰時(shí)間（Time to Peak，TP）、曲線下面積（Area Under the Curve，AUC）、平均通過時(shí)間（Mean Transit Time，MTT）。結(jié)節(jié)PI低于相應(yīng)正常甲狀腺組織者為低增強(qiáng)組（圖1），反之則為高增強(qiáng)組（圖2）。

圖1 超聲造影定量分析低增強(qiáng)組甲狀腺結(jié)節(jié)

圖2 超聲造影定量分析高增強(qiáng)組甲狀腺結(jié)節(jié)

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以x-±s表示，同一患者的參數(shù)比較采用配對t檢驗(yàn)；組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制低增強(qiáng)組定量參數(shù)AUC的ROC曲線，以約登指數(shù)最大為最佳界值點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果

69例患者共77個(gè)結(jié)節(jié)，手術(shù)病理證實(shí)惡性結(jié)節(jié)40個(gè)，良性結(jié)節(jié)37個(gè)，惡性結(jié)節(jié)包括37個(gè)甲狀腺乳頭狀癌，3個(gè)髓樣癌；良性結(jié)節(jié)包括結(jié)節(jié)性甲狀腺腫22個(gè)，1例橋本性甲狀腺炎及14個(gè)甲狀腺腺瘤。

2.2 依據(jù)超聲造影定量參數(shù)PI值分組結(jié)果

低增強(qiáng)組包括39個(gè)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)PI值為5.08±2.58，其鄰近正常甲狀腺組織PI值為7.59±2.51，低增強(qiáng)組結(jié)節(jié)PI值顯著低于鄰近正常甲狀腺組織（P＜0.001）；高增強(qiáng)組包括38個(gè)結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)PI值為7.40±2.59，對應(yīng)正常甲狀腺組織PI值為6.58±2.27，高增強(qiáng)組結(jié)節(jié)PI值顯著高于鄰近正常甲狀腺組織（P＜0.001）。高增強(qiáng)組結(jié)節(jié)PI值顯著高于低增強(qiáng)組（P=0.001），而兩組正常甲狀腺組織PI值之間無顯著性差異（P=0.09）。

表1 不同組及不同部位PI值比較

低增強(qiáng)組與高增強(qiáng)組惡性甲狀腺癌及乳頭狀癌特征比較，見表2。低增強(qiáng)組中包括26例甲狀腺乳頭狀癌、1例髓樣癌、11例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及1例橋本性甲狀腺炎；高增強(qiáng)組中包括甲狀腺乳頭狀癌的患者11例、髓樣癌2例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫11例及甲狀腺腺瘤14例。低增強(qiáng)組中惡性結(jié)節(jié)所占比率為66.6%（27/39）明顯高于高增強(qiáng)組 28.9%（13/38）（χ2=9.456，P=0.002）。低增強(qiáng)組及高增強(qiáng)組兩組中甲狀腺乳頭狀癌結(jié)節(jié)的最大直徑分別為（11.2±7.8）mm及（17.7±8.3）mm，低增強(qiáng)組中甲狀腺乳頭狀癌結(jié)節(jié)的最大直徑顯著低于高增強(qiáng)組（P=0.03）。其中低增強(qiáng)組中甲狀腺乳頭狀癌結(jié)節(jié)的最大直徑小于2.0 cm的有21個(gè)，占80.8%（21/26），而高增強(qiáng)組中有4個(gè)，占36.4%（4/11），低增強(qiáng)組中最大直徑小于2.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌結(jié)節(jié)所占比率顯著高于高增強(qiáng)組（χ2=6.955，P=0.018）。

2.3 各組定量分析結(jié)果

低增強(qiáng)組和高增強(qiáng)組結(jié)節(jié)定量參數(shù)分析可見表3。在低增強(qiáng)組，良性結(jié)節(jié)的AUC顯著大于惡性結(jié)節(jié)（P＜0.05）。而PI、TP及MTT良、惡性結(jié)節(jié)之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。AUC的ROC曲線下面積為0.78，最佳界值點(diǎn)為153.4，以AUC≤153.4診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值分別為92.6%、50.0%、80.6%及75%，準(zhǔn)確率為79.5%。高增強(qiáng)組良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)之間的PI、TP、AUC和MTT均無顯著差異（P＞0.05）。

表3 超聲造影高、低增強(qiáng)病灶定量參數(shù)比較

3 討論

大量研究證明常規(guī)超聲對診斷甲狀腺癌有重要意義[2-4]。但是，常規(guī)超聲缺乏客觀定量評價(jià)指標(biāo)，主觀性較大[1,3,5]。近年來，為了提高甲狀腺癌的檢出率，包括超聲造影在內(nèi)的多項(xiàng)超聲新技術(shù)越來越多的應(yīng)用于臨床。

超聲造影技術(shù)是利用氣體微泡在聲場中的非線性效應(yīng)和所產(chǎn)生的強(qiáng)烈背向散射來獲得對比增強(qiáng)圖像,可清楚顯示微細(xì)血管和組織血流灌注，增加圖像的對比分辨率，顯著提高病變組織在微循環(huán)灌注方面的檢測水平。該技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于全身各組織臟器疾病的診斷中。國內(nèi)外一些研究證實(shí)，甲狀腺惡性病變具有某些特有的超聲造影表現(xiàn)，例如：快進(jìn)快退、低增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)[6-8]。但由于超聲造影劑在甲狀腺內(nèi)存在的時(shí)間短，且甲狀腺超聲造影檢查受病變深度及結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化灶的影響較大[9]，目前在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷中是否有價(jià)值尚存在爭議，沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。超聲造影定量分析是否可以為甲狀腺疾病的診斷提供更大的價(jià)值是目前的研究熱點(diǎn)之一[11-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)在超聲造影低增強(qiáng)組中甲狀腺惡性病變的比例顯著高于高增強(qiáng)組，說明低增強(qiáng)對診斷甲狀腺惡性病變有重要的意義，此結(jié)果與大部分研究結(jié)果一致[6-8]。因?yàn)?0%的甲狀腺癌為乳頭狀癌（本研究為92.5%），而甲狀腺乳頭狀癌具有微血管少、間質(zhì)纖維增生明顯及存在砂礫體等病理特點(diǎn)，所以大部分甲狀腺癌在超聲造影中表現(xiàn)為低增強(qiáng)。但并非所有甲狀腺乳頭狀癌超聲造影均表現(xiàn)為低增強(qiáng)。Bartolotta等[14]研究發(fā)現(xiàn)，直徑＞2.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌多表現(xiàn)為高增強(qiáng)，即甲狀腺乳頭狀癌的超聲造影增強(qiáng)模式與腫瘤大小有關(guān)。本研究顯示低增強(qiáng)組中結(jié)節(jié)最大直徑＜2.0 cm的比率顯著高于高增強(qiáng)組，分析原因可能是與直徑＜2.0 cm的乳頭狀癌內(nèi)部微循環(huán)發(fā)育不健全，而直徑＞2.0 cm的甲狀腺乳頭狀癌新生血管較多，血供豐富有關(guān)。但本研究中4例直徑＞3.0 cm的乳頭狀癌中只有1例表現(xiàn)為高增強(qiáng)，余3例均表現(xiàn)為低增強(qiáng)，筆者考慮較大的甲狀腺乳頭狀癌內(nèi)纖維化及壞死增多也會導(dǎo)致超聲造影呈低增強(qiáng)，但尚需更大樣本量的研究進(jìn)行證實(shí)。

超聲造影定量參數(shù)AUC主要反映結(jié)節(jié)的微循環(huán)灌注情況，可以理解為一定時(shí)間內(nèi)結(jié)節(jié)內(nèi)造影劑存在的總劑量。有研究發(fā)現(xiàn)在超聲造影的定量分析參數(shù)中，AUC是甲狀腺良惡性鑒別診斷中值得重視的參考指標(biāo)[15]。本研究中低增強(qiáng)組內(nèi)惡性結(jié)節(jié)AUC顯著低于良性結(jié)節(jié)，表明即使部分良性結(jié)節(jié)在超聲造影中表現(xiàn)為低增強(qiáng)，結(jié)節(jié)內(nèi)的微循環(huán)仍然較惡性結(jié)節(jié)豐富。低增強(qiáng)組中惡性病變以乳頭狀癌為主，良性病變均為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的病史較長、病理變化復(fù)雜多樣，有研究[16]表明大部分結(jié)節(jié)性甲狀腺腫超聲造影表現(xiàn)為等增強(qiáng)，但部分結(jié)節(jié)經(jīng)過長期反復(fù)增生修復(fù)并發(fā)生玻璃樣變及纖維化，致微血管密度減低、血流減少甚至中斷，故可表現(xiàn)為低增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)在低增強(qiáng)組中，以定量參數(shù)AUC鑒別良惡性的價(jià)值最高，ROC曲線下面積是0.78。以AUC≤153.4診斷甲狀腺癌的敏感性可達(dá)92.6%，即可顯著提高早期甲狀腺癌檢出率，但特異性僅為50%，可能導(dǎo)致過度治療的后果。敏感性及特異性均高的最佳臨界點(diǎn)是我們下一步研究的內(nèi)容之一。高增強(qiáng)組中惡性病變與良性病變的各定量參數(shù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究高增強(qiáng)組中惡性病變例數(shù)較少有關(guān)。

綜上所述，超聲造影能夠?yàn)榧谞钕俳Y(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷提供有價(jià)值的信息，而對于超聲造影表現(xiàn)為低增強(qiáng)的甲狀腺結(jié)節(jié)，超聲造影定量分析在良惡性的鑒別方面具有一定的價(jià)值。

[1] Gharib H,Papini E,Garber JR,et al.American association of clinical endocrinologists and associazione medici endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules[J].Endocr Pract,2010,16(1):1-43.

[2] Perros P,Boelaert K,Colley S,et al.Guidelines for the management of thyroid cancer[J].Clin Endocrinol,2014,81(1):1-122.

[3] Cooper DS,Doherty GM,Haugen BR,et al.Revised American thyroid association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.

[4] Kwak JY,Jung I,Baek JH,et al.Image reporting and characterization system for ultrasound features of thyroid nodules: multicentric Korean retrospective study[J].Korean J Radiol,2013,14(1):110-117.

[5] Moon WJ,Baek JH,Jung SL,et al.Ultrasonography and the ultrasound-based management of thyroid nodules:consensus statement and recommendations[J].Korean J Radiol,2011,12(1):1-14.

[6] Zhang Y,Jiang Q,Zhang YX,et al.Contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of solitary thyroid nodules[J].J Cancer Res Ther,2015,11(1):41-45.

[7] Ma JJ,Ding H,Xu BH,et al.Diagnostic performances of various gray-scale, color doppler, and contrast-enhanced ultrasonography findings in predicting malignant thyroid nodules[J].Thyroid,2014,24(2):355-363.

[8] Schleder S,Janke M,Agha A,et al,Preoperative differentiation of thyroid adenomas and thyroid carcinomas using high resolution contrast-enhanced ultrasound (CEUS)[J].Clin Hemorheol Microcirc,2015,61(1):13-22.

[9] Giusti M,Orlandi D,Melle G,et al.Is there a real diagnostic impact of elastosonography and contrast-enhanced ultrasonography in the management of thyroid nodules?[J].J Zhejiang Univ Sci B,2013,14(3):195-206.

[10] Hornung M,Jung EM,Georgieva M,et al.Detection of microvascularization of thyroid carcinomas using linear high resolution contrast-enhanced ultrasonography (CEUS)[J].Clin Hemorheol Microcirc,2012,52(2):197-203.

[11] Cantisani V,Consorti F,Guerrisi A,et al.Prospective comparative evaluation of quantitative-elastosonography(Q-elastography) and contrast-enhanced ultrasound for the evaluation of thyroid nodules: preliminary experience[J].Eur J Radiol,2013,82(11):1892-1898.

[12] 溫泉,羅渝昆,樊亞紅,等.超聲造影定量分析鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性價(jià)值[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2015,36(5):415-424.

[13] Nemec U,Nemec SF,Novotny C,et al.Quantitative evaluation of contrast-enhanced ultrasound after intravenous administration of a microbubble contrast agent for differentiation of benign and malignant thyroid nodules:assessment of diagnostic accuracy[J].Eur Radiol,2012,22(6):1357-1365.

[14] Bartolotta TV,Midiri M,Galia M,et al.Qualitative and quantitative evaluation of solitary thyroid nodules with contrast-enhanced ultrasound:initial results[J].Eur Radiol,2006,16(10):2234-2241.

[15] 董海英,李萍,寧春平,等.超聲造影定量分析在甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中華醫(yī)學(xué)超聲雜志(電子版),2013,10(2):110-114.

[16] 王亞林,張純,李曉明.甲狀腺彩色多普勒超聲對結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺腺瘤的臨床診斷價(jià)值分析[J].中國醫(yī)藥,2015,10(11):1602-1605.

Value of Quantitative Analysis of Contrast-Enhanced Ultrasound in the Diagnosis of Thyroid Nodules with Different Enhancement Patterns

LI Nianfena, QI Tingyuea, SUN Hongguanga, Feng Haoa, ZHU Linhaib, DING Yonglingc
a.Department of Ultrasonography; b.Thyroid Breast Surgery; c.Department of Pathology, The Affiliated Hospital of Yangzhou University, Yangzhou Jiangsu 225012, China

ObjectiveThis study aims to investigate the value of quantitative analysis of contrast-enhanced ultrasound (CEUS) in the diagnosis of thyroid nodules under different enhancement patterns.MethodsA total of 69 patients with 77 thyroid nodules undergoing CEUS were recruited. The quantitative parameters of nodules and the adjacent thyroid tissues such as peak intensity (PI),time to peak (TP), area under the curve (AUC) and mean transit time (MTT) were obtained. Two groups, hyper-enhancement group and hypo-enhancement group were established by the PI.ResultsCompared with hyper-enhancement group, the rate of malignant nodules was higher in hypo-enhancement group (65.7% in hypo-enhancement group VS. 29.4% in hyper-enhancement group,P=0.002). In the hypo-enhancement group, the rate of papillary carcinomas with the size less than 2.0 cm was significant higher than that in the hyper-enhancement group (80.8% in hypo-enhancement group VS. 36.4% in hyper-enhancement group,P=0.018). In the hypo-enhancement group, the AUC in benign nodules were significant higher than malignant nodules, no significant differences were noted in other parameters. In the hyper-enhancement group, there were no significant differences in all parameters between benign nodules and malignant nodules.ConclusionHypo-enhancement is the common enhancement pattern of malignant thyroid nodules.The major enhancement mode of thyroid papillary carcinomas with the size more than 2.0 cm presents as hyper-enhancement.Quantitative analysis of hypo-enhancement thyroid nodules on CEUS is efficient in the differential diagnosis of thyroid nodules.

thyroid; papillary carcinomas; contrast-enhanced ultrasound; quantitative analysis; area under the curve (AUC)

R445.1

B

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.12.021

1674-1633(2017)012-0087-04

2017-05-22

2017-06-10

江蘇省科技廳臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)（BL2014064）；揚(yáng)州市科技計(jì)劃社會發(fā)展面上項(xiàng)目（YZ2017085）。

戚庭月，副主任醫(yī)師，主要研究方向?yàn)槌曉煊啊⒊暯槿搿?/p>

通訊作者郵箱：qty4868@126.com

本文編輯 王靜