多索茶堿與茶堿治療中度穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效研究

李 倩，劉運秋，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫院呼吸科，河北 唐山 063000)

·論著·

多索茶堿與茶堿治療中度穩定期慢性阻塞性肺疾病的臨床療效研究

李 倩，劉運秋*，蘭 璇，劉曉宇

(開灤總醫院呼吸科，河北 唐山 063000)

目的比較多索茶堿和茶堿治療中度穩定期慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)的臨床療效。方法107例穩定期COPD患者隨機分為茶堿組56例和多索茶堿組51例。茶堿組給予茶堿緩釋片，每次口服0.4 g，每日1次；多索茶堿組給予多索茶堿片，每次口服0.4 g，每日2次。治療14 d后檢測用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)、FEV1/FVC比值，觀察肺功能改善情況，評價2組生活質量，監測不良反應發生情況。結果治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯上升，差異有統計學意義(P<0.05)；但2組治療后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。2組治療后COPD評估測試評分明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。治療期間多索茶堿組不良反應發生率為9.8%(5/51)，低于茶堿組的25.0%(14/56)，差異有統計學意義(P<0.05)。結論多索茶堿與茶堿均可明顯提高穩定期COPD患者的生活質量，改善其肺功能，且多索茶堿的治療效果更好，安全性更高。

肺疾病，慢性阻塞性；茶堿；治療結果

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.004

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種慢性進行性疾病，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴有不可逆或部分可逆性氣流阻塞。COPD的氣流受限與肺部長期暴露于煙霧、灰塵和其他空氣污染物引起的異常炎癥反應有關[1-2]。COPD是全球主要的公共衛生問題之一，具有高致病率、高致殘率、高致死率等特點。據世界衛生組織估計到2030年COPD將上升至全球死因的第3位[3]。據報道，我國COPD的患病率為5%～13%，嚴重威脅著公眾的健康，并給我國造成了沉重的經濟負擔[4-5]。因此，延緩疾病進展和降低急性發作至關重要，其中COPD穩定期的治療，對于保持患者病情、提高其生活質量起著關鍵作用。茶堿(1,3二甲基黃嘌呤)在治療COPD和哮喘中已經應用了幾十年。關于茶堿治療COPD和哮喘的作用機制，除了能有效地抑制磷酸二酯酶，還通過激活組蛋白去乙?；敢种蒲装Y反應[6]。茶堿血藥濃度范圍在5～20 mg/L可以有效發揮抗炎效應，當血藥峰濃度>20 mg/L時容易出現惡心嘔吐、頭痛、失眠、心律失常和癲癇發作等不良反應[7]。多索茶堿7(1,3 dioxolane-2-yl甲基)是一種較新的黃嘌呤衍生物。據報道多索茶堿與茶堿具有相似的作用機制，但它與A1和A2腺苷受體的親和力更低，使其治療過程中產生的不良反應明顯減少[8-9]。COPD全球防治倡議推薦茶堿100～600 mg每日1次用于COPD的治療，臨床常用劑量為400 mg每日1次，多索茶堿常用劑量為400 mg每日2次。目前有關多索茶堿臨床療效的研究較少[10]。因此，進行多索茶堿與茶堿常用劑量的臨床療效的對比研究，對指導COPD臨床用藥和觀察其療效以及評價其安全性具有重要意義。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2014年1月—2016年4月在我院呼吸內科門診就診的COPD患者107例，隨機分為2組。茶堿組56例，男性30例，女性26例；年齡40～77歲，平均(64.07±8.07)歲；病程1～8年，平均(4.64±1.69)年。多索茶堿組51例，男性26例，女性25例；年齡40～74歲，平均(64.51±6.12)歲；病程1～9年，平均(4.88±1.57)年。2組性別、年齡和病程差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經醫院倫理委員會許可。

1.2納入、排除和脫落標準 納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)[11]中疾病及穩定期的相關標準；②年齡18～85歲；③治療前2周并未服用其他平哮喘類藥物或者激素類藥物，無藥物相關禁忌證；④應用支氣管擴張劑，FEV1占預計值的50%～80%；⑤自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標準： ①支氣管哮喘、肺癌、支氣管擴張者，呼吸衰竭需要呼吸支持者；②有心肌梗死病史者，抗高血壓病藥物治療者，全身糖皮質激素治療者；③應用與茶堿類藥物相互作用的藥物(如華法林、地高辛)者；④肺切除術后；⑤嚴重的精神異常者，妊娠或哺乳期婦女；⑥臨床實驗室檢查提示疾病暫不能確診，需進一步檢查者；⑦對多索茶堿或黃嘌呤衍生物類藥物過敏者。 脫落標準：①治療期間病情急性加重的患者；②治療期間出現合并癥或特殊情況影響疾病診療者；③中途自動退出及失訪者。

1.3治療方案 茶堿組給予茶堿緩釋片治療，用法：每次口服0.4 g，每日1次，早晨飯后3 min用100 mL溫開水送服；多索茶堿組給予多索茶堿片治療，用法：每次口服0.4 g，每日2次，分別在早晨和晚上飯后3 min用100 mL溫開水送服。2組均治療14 d進行回訪。

1.4觀察指標 于治療前和治療后采用COPD評估測試(COPD assessment test，CAT)問卷評估患者生活質量[12-13]；檢測患者用力肺活量(forced vital capacity，FVC)、第1 秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)及FEV1/FVC比值；觀察患者治療過程中惡心嘔吐、胃部不適、頭痛、失眠、心悸、心律失常等不良反應的發生情況。

1.5統計學方法 應用SPSS 17.0統計學軟件處理數據。計量資料比較分別采用成組設計的t檢驗和配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.12組治療前后肺部通氣功能比較 治療前2組FVC、FEV1和FEV1/FVC差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC均較治療前上升，差異有統計學意義(P<0.05)，但治療后2組FVC、FEV1、FEV1/FVC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

組別例數FVC(L)治療前治療后FEV1(L)治療前治療后FEV1/FVC(%)治療前治療后茶堿組 562.76±0.382.94±0.37*1.84±0.321.98±0.25*62.19±3.9071.26±3.45*多索茶堿組512.72±0.363.00±0.36*1.83±0.292.05±0.29*62.50±3.8271.78±3.16*t0.0820.6110.0300.2540.7621.750P0.9380.5430.9830.8010.4510.080

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.22組治療前后CAT評分比較 2組治療前CAT評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組CAT評分均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05)，且多索茶堿組CAT評分明顯低于茶堿組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后CAT評分比較Table 2 Comparison of the score of CAT before andafter treatment between the two groups 分)

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗)

2.32組不良反應比較 治療期間，茶堿組發生惡心嘔吐5例，頭痛4例，失眠3例，心悸、心律失常2例，其不良反應發生率為25.0%(14/56)；多索茶堿組發生惡心嘔吐3例，頭痛1例，失眠1例，其不良反應發生率為9.8%(5/51)。多索茶堿組不良反應發生率明顯低于茶堿組，差異有統計學意義(χ2=4.221，P=0.040)。

3 討 論

COPD是一種慢性進行性氣道阻塞性疾病，多見于中老年人，嚴重影響患者的勞動能力及生活質量，其主要特征為肺功能的緩慢減退及進行性氣流受限，與肺部長期暴露于煙霧、灰塵和其他空氣污染物引起的異常炎癥反應有關，其主要病理特征也是炎癥改變，目前尚無完全治愈的方法[14-19]。COPD管理的主要目標是穩定慢性病和預防急性加重[20-21]。選擇安全有效的藥物或治療方案對治療COPD疾病有重要作用。

大多數治療COPD和哮喘均給予茶堿250～400 mg，每天2次或3次劑量，但目前COPD全球防治倡議推薦茶堿使用劑量是100～600 mg每日1次，其不良反應發生率較低。因此，本研究中給予茶堿緩釋片的劑量為400 mg，每日1次。茶堿常用在穩定期COPD患者的維持治療中。多索茶堿是茶堿N-7位上接1，3-二氧環戊基-2-甲基的衍生物，其支氣管平滑肌松弛作用較茶堿強10～15倍，并有鎮咳作用，且作用時間長，無依賴性[22-23]。Goldstein等[10]將346例患者隨機分為3組，分別給予多索茶堿400 mg/d(高劑量)、多索茶堿200 mg/d(低劑量)、茶堿250 mg/d(對照組)口服12周，與對照組相比，給予400 mg多索茶堿患者服藥后FEV1明顯改善，且由于不能忍受不良反應而中斷治療患者的數量明顯少于應用茶堿患者。本研究結果顯示，應用多索茶堿和茶堿治療14 d后，2組肺功能參數FVC、FEV1、FEV1/FVC有了明顯改善，差異有統計學意義，但2組間改善程度差異無統計學意義。與Santra[24]研究結果相似。使用2種茶堿類藥物明顯降低了CAT評分，說明二者均可有效地緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生活質量。2組間CAT評分比較，多索茶堿組降低更明顯，差異有統計學意義。說明多索茶堿能更好地提高患者的生活水平，可能與它的抗炎作用有關。Riffo-Vasquez 等[25]通過動物實驗也得出結論，即多索茶堿可以抑制LPS誘導的小鼠的肺部炎癥。

本研究結果顯示，多索茶堿比茶堿具有更好的安全性，頭痛、失眠、心血管不良反應如心悸、心律不齊更常見于茶堿組。這與Mirhosseini等[26]、Shukla等[27]的研究結果相似。多索茶堿與腺苷受體有較小的親和力，對患者心臟中樞神經系統不會產生直接刺激，不良反應較小，且具有持久的藥效[28]。茶堿類藥物的主要不良反應為胃腸道反應和心動過速，可以通過監測血藥濃度并調整使用劑量來降低不良反應發生的風險[29]。多索茶堿血藥濃度穩定，因此只需要對肝功能不全和黃嘌呤類藥物耐受者進行血藥濃度監測[22]。Mirhosseini等[26]研究顯示，應用茶堿常伴有惡心嘔吐、上腹部疼痛、失眠、焦慮、煩躁、心動過速等不良反應。多索茶堿導致的不良反應比茶堿明顯減少，其不影響睡眠節律、胃分泌量、心率和心臟節律以及中樞神經系統功能。Cipri等[30]對大量慢性呼吸系統疾病患者進行研究，發現靜脈注射多索茶堿不產生顯著的心臟不良反應，并可以顯著降低心律失常的發生率，可能與其對腺苷受體的親和力較低有關。Sankar等[22]也發現多索茶堿對腺苷受體的親和力明顯低于其他黃嘌呤類藥物。Sacco等[31]發現，與茶堿不同，多索茶堿作為呼吸興奮劑應用于阻塞性肺疾病伴有夜間低氧血癥的患者，不會使其睡眠結構產生任何變化。

綜上所述，多索茶堿和茶堿對中度穩定期COPD有一定的治療效果，且多索茶堿的療效優于茶堿，多索茶堿400 mg每日2次明顯提高了患者生活質量，改善了其肺功能，且不良反應少，安全性高，值得臨床推廣。

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Acomparativeclinicalstudyofdoxophyllineandtheophyllineonchronicobstructivepulmonarydisease

LI Qian， LIU Yun-qiu*， LAN Xuan， LIU Xiao-yu

(DepartmentofRespiratoryMedicine,KailuanGeneralHospital,HebeiProvince,Tangshan063000,China)

ObjectiveTo compare the clinical effect of theophylline and doxophylline on moderate stable chronic obstructive pulmonary disease (COPD).MethodsA total of 107 patients with COPD in stable period were randomly divided into theophylline group with 56 cases and doxophylline group with 51 cases. Theophylline group was administered theophylline sustained release 400 mg once daily and Doxophylline group was administered doxophylline 400 mg twice a day orally. The forced vital capacity(FVC), forced expiratory volume in 1 second(FEV1) and the ratio of FEV1and FVC were recorded after 14 days of the drug treatment to observe the pulmonary function. COPD assessment test was evaluated and adverse reactions were monitored of the two groups after 14 days of therapy.ResultsFVC, FEV1and FEV1/FVC were improved after treatment in both groups, and that the improvement was statistically significant as compared to the pre-treatment values in each group(P<0.05). But the improvements in the theophylline and the doxofylline groups were not significantly different from each other(P>0.05). The score of COPD assessment test was decreased significantly after the drug treatment in both groups(P<0.05). The rate of adverse reactions was 9.8% during the treatment of doxofylline, which is significantly lower than 25.0% during the treatment of theophylline(P<0.05).ConclusionIt is concluded that both theophylline and doxofylline can improve the quality of life and lung function of patients of COPD, and doxofylline has a better clinical effect and safety.

pulmonary disease, chronic obstructive； theophylline； treatment outcome

2016-11-09；

2017-02-26

李倩(1982-)，女，山東淄博人，開灤總醫院主治醫師，醫學碩士，從事呼吸系統疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：tshxnk@163.com

R563.9

A

1007-3205(2017)12-1376-05

許卓文)