吉非替尼聯合沙利度胺治療晚期EGFR突變陽性肺腺癌患者的臨床效果研究

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(西安市第四醫院呼吸內科，陜西 西安 710004)

·臨床醫學·

吉非替尼聯合沙利度胺治療晚期EGFR突變陽性肺腺癌患者的臨床效果研究

崔萌，霍曉穎，陳葆青

(西安市第四醫院呼吸內科，陜西 西安 710004)

目的探討吉非替尼聯合沙利度胺治療晚期表皮生長因子受體(EGFR)基因突變陽性肺腺癌患者的臨床效果。方法回顧性分析50例EGFR基因敏感突變晚期肺腺癌患者，其中應用吉非替尼單藥治療為對照組，聯合應用吉非替尼和沙利度胺治療為觀察組，每組25例，比較兩組患者的腫瘤治療效果、生存情況以及毒副作用。結果與對照組比較，觀察組的總體有效率顯著增高(32.00%vs68.00%);疾病控制率顯著增高(80.0%vs52.0%)。隨訪過程中，觀察組的生存曲線較對照組明顯抬高，且相關不良反應發生率顯著降低。結論采用吉非替尼聯合沙利度胺對EGFR基因敏感突變型肺腺癌患者治療效果較好，不良反應降低。

吉非替尼； 沙利度胺； 肺腺癌； 表皮生長因子受體

隨著分子生物學及基因學不斷深入研究，目前分子靶向藥物被廣泛應用于臨床腫瘤患者的治療，目前研究證實[1-2]，其中以EGFR-TK1為代表的分子靶向藥物能使得非小細胞肺癌患者的生存時間得到明顯延長，近些年來我們的一項多中心研究表明[3]，不吸煙患者中給予吉非替尼聯合沙利度胺治療能夠顯著延長患者的生存時間，但在用藥的同時難以避免存在耐藥現象。而對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因敏感突變的肺腺癌患者的一線治療究竟采取哪種方案對于患者更有利，目前尚無定論，本次研究中我們就吉非替尼聯合沙利度胺治療晚期EGFR突變陽性肺腺癌患者的臨床效果作如下研究。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院于2010年1月～2012年1月間我院收治的晚期肺腺癌患者50例，其均存在EGFR基因敏感突變(19外顯子缺失突變或21外顯子點突變)。納入標準：①肺部病理診斷結果均為腺癌，且EGFR突變陽性；②按國際肺癌研究學會公布的第7版肺癌TNM分期標準分為Ⅲ b或Ⅳ期；③體力狀況(performance status，PS>評分0～2分，預計生存期>3個月。排除標準：①妊娠女性；②既往曾使用EGFR—TAI類藥物治療的患者；③合并精神障礙的患者。采用回顧性分析的方法,把入選病例分為觀察組以及對照組，每組25例，觀察組男17例，女8例，年齡40～86歲，平均58.3±2.9歲，體力狀況評分：0～1分15例，2分10例。對照組男19例，女6例，年齡41～84歲，平均56.9±3.1歲，體力狀況評分：0～1分14例，2分11例。兩組患者的一般資料性別，年齡，體力狀況比較無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組采用吉非替尼(250 mg/天)治療，觀察組采用吉非替尼(用法以及劑量同對照組)聯合沙利度胺(常州制藥有限公司)治療，沙利度胺的用量為25 mg/天起，于睡前頓服，隨后每天增加劑量25 mg，直至200 mg每日，兩組均治療至出現疾病進展或患者無法耐受藥物不良反應為止，本研究通過我院倫理委員會審核，所有患者在治療前均知情同意并簽署同意書。2組患者的治療均持續至患者出現疾病進展或出現無法耐受的不良反應或死亡。

1.3觀察指標比較兩組患者療效，療效評價分級為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)以及疾病進展(PD)。療效評價標準：①完全緩解(complete response，CR)：肺癌病灶完全消失，且維持時間>1個月；②部分緩解(panial response，PR)：肺癌病灶體積縮小>50%，且維持時間>1個月；③疾病穩定(stable disease，sD)：肺癌病灶縮小25%～50%；④疾病進展(progressive disease，PD)：肺癌病灶增大>25%或出現薪的病灶。以(CR+PR)計算出總體有效率，以(CR+PR+SD)計算出疾病控制率(DCR)，根據世界衛生組織關于抗癌藥物的毒性反應評定標準評價兩組患者的毒副作用，隨訪60個月，繪制兩組生存曲線。

2 結 果

2.1兩組實體腫瘤療效比較觀察組的總有效率為68.00%(17/25)，對照組為32.00%(8/25)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組的疾病控制率為80.00%(20/25)，對照組為52.00%(13/25)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組實體腫瘤的療效比較(n，%)

與對照組相比，a:P<0.05

2.2兩組生存曲線比較隨訪過程中，觀察組的生存曲線較對照組明顯抬高，觀察組PFS為(28.21±1.32)個月，對照組PFS為(15.21±1.32)個月，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

2.3兩組治療后的不良反應情況比較兩組患者的主要不良反應均為腹瀉、皮疹、肝功能異常、消化道反應和凝血異常，但觀察組相關不良反應發生率(12.00)低于對照組(32.00%)，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

圖1 兩組生存曲線比較

組別n腹瀉皮疹肝功能異常消化道反應凝血異常總不良反應率(%)觀察組251(4.00)0(0.00)1(4.00)1(4.00)0(0.00)12.00a對照組251(4.00)3(12.00)3(12.00)0(0.00)1(4.00)32.00

與對照組相比，a:P<0.05

3 討 論

近些年來，肺癌的發病率以及死亡率在全球范圍內均不斷升高，大部分患者在就診時已處于晚期，失去了手術根治的機會[4]，其發病的高峰年齡為65～75歲，但是近些年來呈現著年輕化的趨勢。目前隨著分子靶向藥物特別是EGFR-TKI的出現，為晚期肺腺癌的治療開辟了一條新的路徑，多項研究[5-6]證實了其對于肺腺癌患者治療的有效率。

國內外對于肺腺癌的治療藥物做了大量研究，Cheng L等人[7]研究結果表明，抗血管內皮生長因子單抗與紫杉醇、卡鉑聯合應用，能夠顯著提高患者的客觀緩解率，沙利度胺同樣具有抑制新生血管形成的血管生成因子(如VEGF和成纖維細胞生長因子)，且價格實惠。Qiwx,等[8]研究結果表明，采用沙利度胺聯合卡鉑方案對Ⅲ/Ⅳ期肺腺癌患者進行治療，9例不可手術患者的平均腫瘤進展時間為118.2±6.9天，而其常見的毒副作用為腹瀉、皮疹等。Miller[9]等人通過研究發現，對于EGFR基因突變的肺腺癌患者，應用卡鉑聯合沙利度胺治療，從第1天開始口服沙利度胺，每晚200 mg，每周增加劑量100 mg，若患者尚可耐受，可以增加至1 000 mg/d，直至達到PD水平，結果顯示，患者的中位進展時間為3.7月，主要的毒性為粒細胞減少，惡心、嘔吐、乏力等。

目前靶向治療多為單一用藥，多種不同機制的靶向藥物同時用藥治療研究較少，不同機制的靶向藥物相對應于腫瘤不同生長通路，有效緩解了單藥耐藥的問題，也是目前臨床研究的熱點話題。而目前，國內應用吉非替尼聯合沙利度胺治療晚期治療EGFR基因突變的肺腺癌患者的研究較少。本研究中采用了兩種靶向藥物聯合治療，觀察組采用了吉非替尼聯合沙利度胺進行靶向治療。吉非替尼和沙利度胺雖均針對EGFR，但各有特點，首先，其結合不同的EGFR位點，吉非替尼結合ATP特定位點，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷了信號傳導[10-12]，沙利度胺與EGFR胞外區互相作用，對EGFR與其配體的結合起到抑制作用，抑制細胞的生長并誘導其凋亡，有研究指出[13-15]，腫瘤組織的EGFR發生突變患者對吉非替尼敏感，而未發生突變的患者可能表現為治療無效，但EGFR的基因突變卻不影響沙利度胺的療效。通過本次研究結果發現，觀察組的疾病控制率明顯優于對照組，這與既往的研究結果是相似，與傳統治療方法相比較，靶向治療中患者能夠接受最佳劑量。

本研究使用吉非替尼聯合沙利度胺治療晚期治療EGFR突變型肺腺癌患者，結果顯示觀察組的總體有效率為68.00%(17/25)，對照組為32.00%(8/25)。觀察組的疾病控制率為80.00%(20/25)，對照組為52.00%(13/25)。觀察組PFS為28.21±1.32個月，對照組PFS為15.21±1.32個月,患者壽命顯著延長。觀察組相關不良反應發生率(12.00%)低于對照組(32.00%)。沙利度胺的毒副反應與其使用劑量有關，在本研究中觀察組患者應用的沙利度胺最大劑量為200 mg/天，而其出現的副作用均為輕度或中度，未見肺栓塞及深靜脈血栓形成，患者耐受性良好。

綜上所述，針對EGFR基因敏感突變型肺腺癌的治療，采用吉非替尼聯合沙利度胺治療效果較好，不良反應降低，值得進一步臨床研究探討。

[1] 曹建忠,李紅衛.EGFR 突變狀態對 NSCLC 腦轉移和放療及靶向治療療效影響[J].中華放射腫瘤學雜志,2016,(3):296-300.

[2] 邵銘心,梁婷婷,馬克威，等.EGFR突變陰性NSCLC患者分子靶向治療的研究現狀[J].中國老年學雜志,2015,(13):3782-3783,3784.

[3] 李煥煥,鞏平,蘇帆,等.血清環氧化酶-2在靶向治療晚期非小細胞肺癌中的預測價值[J].實用醫學雜志,2014,(23):3778-3781.

[4] 劉堯,閆曉紅,楊喬,等.NSCLC 患者 EGFR - TKI 靶向治療的臨床效果及預后分析[J].臨床和實驗醫學雜志,2015,(21):1771-1774.

[5] 董立新,李文軍,董淑芬,等.晚期非小細胞肺癌放射治療聯合靶向治療效果分析[J].中國綜合臨床,2011,27(7):744-746.

[6] 洪濱,王婉茹,馬業罡，等.吉非替尼靶向治療NSCLC的有效性和安全性研究[J].疑難病雜志,2012,11(10):760-761.

[7] Cheng L，ZhaIlg S，AlexaIlder&et a1．The laIldscape of EGFR pathways and perSonaIized maⅡagement of nonsmali—cell lung cancer[J]．Future Oncol，2016，7(4)：519-541．

[8] Qiw X，Tang LN，He AN，et a1．The role of vandetanib in the second line treament for advanced non．small—cell—lung cancer：a meta—a11alysis of four randomized controlled trials[J]．Lung,2015，189(6)：437-443．

[9] Miller，Mnler vA，Politi KA，et a1．Acquired resistance of lung adenocarinomas to gentinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain [J].PLoS Med，2015，2(3)：e73．

[10] 周荻,徐欣,謝華英,等.全腦放療聯合靶向治療與同步放、化療治療非小細胞肺癌腦轉移療效分析[J].上海交通大學學報：醫學版,2013,33(4):480-484.

[11] 黃曉慧.非小細胞肺癌的多靶點聯合靶向治療進展[J].現代中西醫結合雜志,2013,22(12):1363-1365.

[12] 孫燕,吳一龍,李龍蕓,等.吉非替尼或多西他賽治療一線化療失敗的非小細胞肺癌的臨床分析[J].中華腫瘤雜志,2011,33(5):377-380.

[13] 曹新廣,呂慧芳,陳貝貝,等.Axl調控的 miRNA 表達在 NSCLC 吉非替尼獲得性耐藥中的意義[J].鄭州大學學報：醫學版,2015,(5):651-654,655.

[14] 陳紅,張瑞虹,杜改萍,等.三維適形放療聯合吉非替尼治療老年非小細胞肺癌的療效[J].中國老年學雜志,2011,31(21):4131-4132.

[15] 宋向群,梁丹,于起濤,等.沙利度胺聯合第三代化療藥治療晚期非小細胞肺癌[J].廣東醫學,2012,31(11):1471-1474.

GefitinibcombinedwiththalidomideintreatmentofadvancedEGFRmutationpositiveclinicaleffectofpatientswithlungadenocarcinoma

CUI Meng,HUO Xiaoying,CHEN Boqing

(RespiratoryMedicine,Xi’anNo.4Hospital,Xi’an710004,Shannxi,China)

ObjectiveTo investigate the effect of gefitinib combined with thalidomide in the first-line treatment of advanced pulmonary adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor(EGFR)gene mutation.Methods50 cases of advanced pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation were analyzed,observation group (25 cases) was treated with gefitinib combined with thalidomide,and control group was treated with gefitinib (25 cases).The clinical efficacy,survival and toxicity were compared.ResultsCompared to control group,the total effective rate and the disease control rate in observation group was significantly higher (68%vs32%) and (80%vs52%).During the follow-up,the survival curve of the observation group was higher,but the rate of adverse reactions was lower.ConclusionGefitinib combined with thalidomide in the first-line treatment of advanced pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation can effectively improve the clinical symptoms,reduce the rate of adverse reactions.

gefitinib; thalidomide; lung adenocarcinoma; EGFR

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2017.05.017

2017-02-19；

2017-06-17

R781

A

秦旭平)