益氣解毒法聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎氣虛毒蘊證患者臨床研究*

肖明中 邵冬珊Δ 劉璐 孟艷平 方俊 蔣滿紅 厲晶萍

1．湖北省中醫院肝病科（湖北武漢，430074） 2．湖北省中醫藥研究院肝病研究所 3湖北省黃石市中醫院 4．武漢巿672醫院5．武漢市中醫院

益氣解毒法聯合恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎氣虛毒蘊證患者臨床研究*

肖明中1．2邵冬珊1．2Δ劉璐3孟艷平4方俊5蔣滿紅1．2厲晶萍1．2

1．湖北省中醫院肝病科（湖北武漢，430074） 2．湖北省中醫藥研究院肝病研究所 3湖北省黃石市中醫院 4．武漢巿672醫院5．武漢市中醫院

目的：本研究旨在觀察益氣解毒法對恩替卡韋（ETV）治療后的HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）氣虛毒蘊證患者的作用，為提高核苷類似物抗病毒治療e抗原血清轉換效果提供新的思路和方法。方法：將符合納入標準的60例患者依照就診先后時間和隨機數字表分為治療組（30例）、對照組（30例）。對照組ETV 0．5mg／次，1次／d，治療組患者在對照組基礎上加用益氣解毒法中成藥牛黃參膠囊，3次／d，2粒／次，療程24周。對觀察患者治療前、中、后中醫證侯進行量化積分和觀察e抗原血清學轉換率。結果治療12周后，治療組患者神疲乏力、少氣懶言、脅肋隱痛、食欲不振等癥狀積分較治療前明顯下降（P＜0．05），而對照組患者相關癥狀改善不明顯（P＞0．05）；治療24周后治療組患者神疲乏力、少氣懶言、脅肋隱痛、食欲不振等癥狀積分明顯低于對照組（P＜0．05）。治療24周后治療組中醫證侯總積分為（12．84±1．08），對照組為（24．62±1．25），治療組明顯低于對照組（P＜0．05）。24周后治療組發生 e抗原血清學轉換的患者4例，發生率為13．3%，對照組1例，發生率為3．3%。24周時治療組患者的HBsAg定量中位水平從治療前的6700U／mL（四分位數間距3433 U／mL）下降到5577．5U／mL（四分位數間距2844 U／mL），差異有統計學意義（P＝0．006）。HBeAg定量中位水平從治療前的11．76U／mL（四分位數間距197．3U／mL）下降到7．25U／mL（四分位數間距132．48 U／mL），差異無統計學意義（P＝0．336）。結論：益氣解毒法能明顯改善 ETV治療后的HBeAg陽性CHB氣虛毒蘊證患者的中醫臨床癥狀和體征，能夠提高CHB患者e抗原血清轉換率。

益氣解毒法；HBeAg陽性慢性乙型肝炎；氣虛毒蘊證；臨床研究

HBeAg陽性CHB患者經過核苷類藥物抗病毒治療后，大部分患者的HBV和肝功能指標均能得到較好的控制，核苷類藥物長期治療HBeAg陽性CHB患者e抗原血清學轉換率僅為22%～31%［1］，雖然最大限度地控制了病毒，但不能徹底清除，患者也就沒有停藥指征，在長期抗病毒的治療過程中，雖然實驗室的檢測指標是處在正常范圍值內，但患者仍存在有各種不適的臨床癥狀，影響其生活質量和預后。我們對60例恩替卡韋（ETV）治療的HBeAg陽性CHB患者采用益氣解毒法中藥進行治療，觀察其對患者的作用，以期通過改善患者中醫證候達到臨床治療目標。

1 資料與方法

1．1 一般資料 60例患者均為2014年8月－2016年12月湖北省中醫院門診和住院患者，按就診時間，采用隨機數字表隨機分為治療組和對照組各30例，兩組病例在性別、年齡、病程、服用ETV療程方面經統計學分析差異均無顯著性意義（P＞0．05），具有可比性，見表1。本研究方案經湖北省中醫院倫理委員會批準，所有入組患者均簽取知情同意書。

1．2 診斷標準 參照2010年12月中華醫學會肝病學會分會和中華醫學會感染病學分會共同修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》［2］制定。既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現檢查結果可診斷為HBeAg陽性CHB；符合口服核苷（酸）類似物條件者。中醫辨證參照1991年天津全國中醫藥學會肝病專業委員會《病毒性肝炎中醫辨證標準（試行）》［3］結合以往研究擬定氣虛毒蘊證診斷標準如下：主癥：神疲乏力，少氣懶言，脘腹痞滿，舌淡苔薄白邊有齒印。次癥：脅肋脹痛，遇勞加重，大便溏泄，面色晦暗；脈細弦。具備主癥或主癥中3項及次癥中1項則可診斷。

1．3 納入標準 凡確診為HBeAg陽性CHB，經恩替卡韋片治療且療程滿24周及以上、目前仍為HBeAg陽性，HBeAb陰性、年齡為（16～65）歲、中醫辨證符合氣虛毒蘊證者。

1．4 排除標準 ①合并有HCV、HIV、HDV感染者。②合并脂肪性、酒精性和遺傳代謝性肝病，失代償性肝病及與自身免疫相關的疾病者。③合并有心、腦、腎、或其他器官并發癥及精神疾病患者。④血清甲胎蛋白＞400 ng／L或肝影像學顯示為占位性病變者；⑤HBV DNA病毒變異者；⑥依從性差或因各種原因未完成療程者，無法判斷療效或資料不全影響療效或安全性判斷者。

1．5 研究方法

1．5．1 治療方法 對照組患者口服 ETV0．5mg／次，1次／d。治療組患者在對照組治療的基礎上，加用益氣解毒法組方的牛黃參膠囊（牛黃參膠囊由武漢健民大鵬藥業公司提供。規格：0．25g／粒，100粒／瓶。批號：20140908WH0201），2粒／次，3次／d，溫開水送服。

1．5．2 觀察療程 以治療12周為1療程，兩組患者均治療觀察2個療程（24周）。

1．5．3 觀測指標 于治療前、中、后期記錄兩組患者中醫癥狀、體征積分、e抗原血清學轉換率。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》有關標準，制定臨床癥狀、體征分度與記分標準，主癥按0、2、4、6分計分統計，次癥按 0、1、2、3分計分統計。

1．6 統計學方法 所有數據均應用SPSS19．0統計軟件進行統計學處理。計量資料首先進行正態性檢驗，符合正態分布計量資料用均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布采用中位數（四分位數間距）表示。符合正態分布的計量資料數據組間比較采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料組間比較采用秩和檢驗。P＜0．05表示有差異顯著意義。

2 結果

2．1 兩組患者血清HBeAg陰轉率的情況 見表2。

表2 兩組患者治療后HBeAg陰轉率的比較 ［n（%）］

2．2 兩組患者中醫證侯總積分情況 見表3。

表3 兩組患者中醫證侯總積分比較 （±s）

表3 兩組患者中醫證侯總積分比較 （±s）

與本組治療前比較，△P＜0．05；與對照組治療后比較，*P＜0．05

組別 n積 分治療前 治療后治療組 30 36．82±2．34 12．84±1．08△*對照組 30 32．64±2．26 24．62±1．25△

2．3 治療24周患者臨床療效判斷情況 治療24周時，所有患者均繼續維持生化學和病毒學應答，肝功能正常。HBV DNA低于檢測下限。24周時30例聯合治療組患者的HBsAg定量中位水平從治療前的6700U／mL（四分位數間距3433 U／mL）下降到5577．5U／mL（四分位數間距2844 U／mL），差異有統計學意義（Z＝－2．728，P＝0．006）。HBeAg定量中位水平從治療前的11．76U／mL（四分位數間距 197．3U／mL）下降到 7．25U／m L（四分位數間距132．48 U／mL），差異無統計學意義（Z＝－0．961，P＝0．336）。

表4 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀積分情況比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀積分情況比較 （±s）

與治療前比較，*P＜0．05；與對照組比較△P＜0．05

組別積 分乏力 少氣懶言 脘悶腹脹 脅肋隱痛 食欲不振 大便稀溏 惡心嘔吐治療組（n＝30）治療前 8．17±0．48 7．01±0．68 5．43±0．78 5．18±0．98 6．02±1．68 1．28±0．62 1．83±0．84治療12W 3．25±0．24*2．32±0．10* 3．21±0．92 1．64±0．21*3．27±0．56* 1．02±0．42 1．68±0．23治療24W 2．01±0．48*△ 1．31±0．08*△ 2．67±0．02*1．46±0．11*△ 1．03±0．24*△ 1．05±0．24* 1．43±0．04*對照組（n＝30）治療前 7．23±0．46 6．98±0．60 4．60±0．76 4．13±0．52 5．88±1．82 1．56±0．60 2．08±0．27治療12W 6．07±0．86 5．98±0．54 4．77±0．82 4．02±0．14 4．98±0．68 1．66±0．46 1．98±1．20治療24W 6．96±0．56* 5．30±0．56 3．97±0．08* 4．24±0．45 4．02±0．43*1．24±0．36* 1．86±0．68*

2．4 兩組患者治療前后中醫臨床癥狀積分情況 見表4。

3 討論

HBV侵入人體，導致淋巴細胞介導免疫損傷產物、抗原抗體免疫復合物、免疫因子等產生使人體免疫功能損傷。中醫認為邪氣伏藏，蘊久為毒，毒而為害。毒之為患有二端，既有濕熱毒邪纏綿羈留損傷正氣，造成“因病而虛”；又有正氣不足致毒邪難去，造成“因虛而病”。且病變始終以肝膽脾胃為中心，遷延而難愈［4］，患者從感染HBV到發病后抗病毒治療，HBV雖然抑制，但e抗原仍無法實現血清學轉換這一節點來看，其中醫的病機為本虛標實，邪毒內蘊，脾氣虛弱，孰勝孰負，病之向背。此時期的CHB患者雖然HBV病毒抑制，肝功能正常，但臨床中仍有部分患者出現有乏力、脅痛、腹脹、神疲懶言、納呆食少、口干口苦等的臨床癥狀，我們認為可歸為中醫“熱毒”、“溫毒”、“疫毒”、“陰毒”的諸毒之說［5］，其臨床癥狀的表現就是邪正斗爭的反映。

氣虛毒蘊是慢性乙型肝炎患者的重要病理過程，常出現在HBeAg陽性CHB患者中，也常貫穿整個疾病過程。益氣解毒法是為正治，取體外培育牛黃與西洋參配伍組方，名“牛黃參膠囊”。牛黃歸心肝二經，味苦、性涼，有清熱解毒，熄風止痙，化痰開竅的作用。《神農本草經》有“牛黃是百草之精華，世之神物，諸藥莫及”的記載，在我國藥用已有3000多年歷史；西洋參歸肺脾二經，其性味甘寒微苦，具有“補氣養陰，清熱生津”的功效。二藥配伍具有清肝利膽，益氣解毒，養陰生津的作用。現代臨床運用的是人工牛黃，其主要成分為膽酸、膽紅素、脫氧膽酸、多種微量元素、類胡蘿卜素及多種氨基酸等［6］。體外培育牛黃是模擬牛膽結石的生成原理，人工合成的牛黃代用品，其藥效完全可與天然牛黃等同使用，其主要成分牛磺酸可以提高單核吞噬細胞的吞噬功能，對免疫功能有一定的促進作用［7］。韋新等研究也證實牛磺酸能顯著減輕四氯化碳所致大鼠肝纖維化程度，降低大鼠血清丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、透明質酸、層粘蛋白水平［8］。西洋參的活性成分主要為皂苷、多糖和黃酮等。最新藥理實驗證明其對免疫系統、心腦血管系統、內分泌系統有影響，包括抗癌、抗疲勞、抗缺氧、調節免疫、抗病毒和保護肝臟等作用［9］。

我們的觀察結果提示，恩替卡韋聯合牛黃參膠囊在改善HBeAg陽性患者主要癥狀、證侯方面優于單純西藥抗病毒治療，聯合用藥12周即能有效控制、緩解食欲不振、神疲懶言、納呆食少等癥狀，24周時患者主要癥狀、體征積分和中醫證侯總積分顯著降低，其e抗原血清轉換率也較對照組高。從中醫理論來認識核苷（酸）類抗病毒藥物的作用點只是針對外邪，而不能清除毒之所害，而益氣解毒法聯合恩替卡韋治療起到了扶正祛邪，標本同治之效。益氣解毒法對中醫證候的改善作用可以促進CHB患者e抗原血清學的轉換，HBsAg和HBeAg值的下降，這是對抗病毒治療患者的優化和個體治療方案的有益探索。

［1］王貴強，王福生，成軍，等．慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）［J］．臨床肝膽病雜志，2015，31（12）：1941－1960．

［2］中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會．慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］．中國肝臟病雜志（電子版），2011；3（1）：40－56．

［3］中國中醫藥學會內科肝病專業委員會．病毒性肝炎中醫辨證標準［J］．中醫雜志，1992，33（5），295．

［4］邵冬珊，蔣滿紅，姚欣．從三焦濕熱相火論治慢性肝病的體會［J］．中國中醫藥現代遠程教育．2014，12（22）：138－140．

［5］邵冬珊，蔣滿紅．辨證治療急黃一得［J］．中醫藥通報，2013，12（5）：54－55．

［6］閆煥，趙文靜，常惟智．牛黃的藥理作用及臨床應用研究進展［J］．中醫藥信息，2013，30（2）：114－116．

［7］劉麗萍．熊去氧膽酸治療肝臟疾病的作用機制和臨床應用進展［J］．解放軍藥學學報，2004，20（4）：283－285．

［8］韋新，梁健，毛德文，等．牛磺酸對大鼠肝纖維化形成的影響［J］．中國中西醫結合消化雜志，2004，12（1）：6－7．

［9］趙玉珍．西洋參莖葉皂甙對大鼠實驗性肝損傷的影響［J］．中成藥，2003，22（3）：219－220．

Clinical study on Qi deficiency and toxin retention in entecavir treatment of HBeAg positive chronic hepatitis B patients by the M ethod of Yiqi Jiedu

XIAO Ming－zhong1．2，SHAO Dong－shan1．2Δ，LIU Lu3，etal．1．Departmentof Hepatology，Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine（Wuhan Hubei，430074）china．

Objective：To investigate the correlation on Qideficiency and toxin retention in entecavir treatmentof HBeAg positive chronic hepatitis B patients by the Method of Yiqi Jiedu．Methods：Total60 patientswhomet the inclusion criteriawere divided into treatmentgroup（30 cases）and control group（30 cases）according to the visiting time and random number table．The control group according to the original treatment regimen unchanged（ETV 0．5mg oral，1 times／day），the treatmentgroup on the basis of the controlgroup，plus Qidetoxification herbs（Niu Huangcan capsule，3 times a day，2 pills each time），the course of treatment for 24 weeks．The TCM Syndromes of two groups were quantified and observed a；nd the seroconversion rate of e antigen was observed before，during and after treatment．Results：After 12 weeks of treatment，the symptom scores in the treatmentgroup were lower than before treatment（P＜0．05），while the control group has no obvious improvement（P＞0．05）；after 24 weeks of treatment，symptom score of treatment group was significantly lower than the control group（P＜0．05）；the total score of TCM syndrome in treatmentgroup（12．84＋1．08）was lower than thatof the controlgroup（24．62＋1．25）（P＜0．05）．4 patientswith e antigen seroconversion occurred in the treatmentgroup，with a rate of13．3%and 1 cases in the control group，with a rate of3．3%after 24 weeks treatment；HBsAg quantitative treatment in patientswith amedian level from 6700U／mL before treatment（four percentile interval3433 U／m L）down to5577．5U／m L（the four percentile interval2844 U／mL），the differencewas statistically significant（Z＝2．728，P＝0．006）．The median level of HBeAg quantification decreased from pretreatment 11．76U／mL（four quantile interval197．3U／mL）to 7．25U／mL（four quantile interval132．48 U／mL），with no statistically significant difference（Z＝0．961，P＝0．336）．Conclusion：Yiqi Jiedu Decoction could obviously improve the clinical symptoms and signs of ETV in HBeAg positive CHB patientswith Qi deficiency and toxin retention syndrome．At the same time，it could improve the seroconversion rate of E antigen in patientswith chronic hepatitis B．．

the Method of Yiqi Jiedu；chronic hepatitis B patientswith HBeAg positive；Qideficiency and toxin retention；Clinical study

10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．006

國家中醫臨床研究基地業務建設科研專項課題（No．JDZX2012055）；△通訊作者，E-mail：13627102730＠126．com

2017－05－08 編輯：吳輝坤）