基層醫院優生學科全天門診開展前后的對比分析*

付天明 舒敏思 高春元,2

(1.成都市龍泉驛區婦幼保健院，四川 成都 610100；2.成都市龍泉驛區產前篩查中心，四川 成都 610100)

基層醫院優生學科全天門診開展前后的對比分析*

付天明1,2,△舒敏思1高春元1,2

(1.成都市龍泉驛區婦幼保健院，四川 成都 610100；2.成都市龍泉驛區產前篩查中心，四川 成都 610100)

目的：分析成都市龍泉驛區婦幼保健院2015年8月～2017年7月優生學科門診病員資料，評價優生學科全天門診開設后的積極作用。方法對2015年8月～2017年7月在成都市龍泉驛區婦幼保健院優生學科就診的病員進行統計分析，比較優生學科全天門診開設后的病員就診信息。結果χ2檢驗顯示優生學科全天門診開設后的月就診病人數量、病種較開展前顯著增加。結論優生學科全天門診開放有著巨大的病員需求，對控制成都市龍泉驛區出生缺陷具有重要作用。

優生學科；胎兒游離DNA；無創產前檢查；產前篩查；產前診斷

優生學科是獨立于婦產科的臨床二級科室，其主要任務是借助醫學及遺傳學的原理和方法預防出生缺陷，改善人口遺傳素質[1]。優生學科的發展是傳統婦產科學、兒科學走向代化的必要保障，是衡量醫院發展水平的重要指標。隨著分子遺傳學、基因組學、蛋白質組學等學科的飛速發展，隨著一代測序到四代測序的巨大革新，優生學科在臨床的應用也更加廣泛和深入，更多的出生缺陷得以預防或產前加以明確[2-5]。但出于我國不同地區經濟水平的差異及醫院診療技術的參差不齊，優生學科在東部沿海地區以及中西部大型醫療中心更加普及[6]，而由于缺乏有現代遺傳學背景的專業人才以及分子生物學研究平臺，基層醫院的優生學科發展舉步維艱。為進一步降低本區的出生缺陷，成都市龍泉驛區婦幼保健院從2010年開始中孕期產前篩查工作[7,8]，并從2015年8月起著手組建優生學科，起初由婦產科專業人員在通過四川省產前診斷中心專業培訓考核后兼職開展，而為進一步整頓及規范成本區優生學科工作，2017年5月起成都市龍泉驛區婦幼保健院開展優生學科全天門診，由具備臨床遺傳學背景的專業人員專職坐診。本文即旨在對2015年8月-2017年7月成都市龍泉驛區婦幼保健院優生學科就診數據加以分析，比較優生學科全天門診開展前后的就診數據，明確優生咨詢的人群分布情況及優生學科全天門診開設的必要性。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2015年8月～2017年7月在成都市龍泉驛區婦幼保健院優生學科進行優生咨詢的病員共計7817例。

1.2 研究方法

由成都市龍泉驛區婦幼保健院取得產前篩查母嬰保健證書的優生學科專職醫師對咨詢對象進行耐心、詳細的解答，對高危人群向成都市產前診斷機構進行轉診，對就診情況加以動態隨訪，對就診信息進行詳細登記，建立成都市龍泉驛區婦幼保健院優生咨詢數據庫。

1.3 統計學分析

數據采用SPSS 24.0進行處理，計數資料以百分率(%)表示，對優生學科全天門診開展前、后的病員數據采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 優生咨詢人數統計

2015年8月～2017年7月共計接診各類咨詢病人7817人，其中2015年8月～2017年4月優生學科全天門診開展前21個月共計接診病人5544人，平均每月接診264人；2017年5月～2017年7月優生學科全天門診開展后的3個月共計接診病人2273人，平均每月接診758人。全天門診開展前后人數比較情況見表1。月咨詢人數、產前篩查月轉診人數、除外產前篩查轉診人數后的其他月咨詢人數均差異顯著( P<0.05)。

表1 優生咨詢人數統計

2.2 優生咨詢病種統計

在優生學科全天門診開展前的就診病員以產前篩查高風險病員為主要人群，每月接診264人中有250人因領取產前篩查報告單前來就診，其中70人進一步對無創DNA進行了咨詢，其余病種僅僅涉及到超聲異常、異常胎兒妊娠史、非計劃妊娠、高齡孕婦咨詢等。全天門診開展后每月就診患者758人，其中產前篩查轉診人數320人，另外438人分別包含了超聲軟指標異常、弓形蟲、其他病原微生物、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹I/II型(Toxoplasma，Other pathogenic microorganism, Rubella virus, Cytomegalo virus, Herpes simplex virus, TORCH)異常、染色體異常胎兒妊娠史、畸形胎兒妊娠史、地中海貧血、甲狀腺功能異常、視聽障礙(先天性耳聾、弱視等)、癲癇、罕見病(腎上腺腦白質營養不良、脊髓型肌萎縮癥、孤獨癥等)、孕前咨詢非計劃受孕(接受射線、不良生活習慣、服用藥物等)、感冒、感染性疾病(乙肝、梅毒、結核等)、查看產前診斷報告、無創DNA咨詢(產篩轉診除外)、做中期唐氏篩查、高齡咨詢等多個領域，各病種人數分布情況見表2，除畸形胎兒妊娠史外，其余各組人數分布情況差異顯著(P<0.05)。

表2 優生咨詢病種統計(產前篩查轉診病員除外)

3 討論

衛生部頒發的《中國出生缺陷防治報告(2012)》所示目前我國出生缺陷發生率在5.6%左右，每年還在以90 萬例的速度增長[9]。而“二孩政策”的實施更是使大批高齡孕婦短時間內涌現，出生缺陷防控工作面臨前所未有的挑戰。產前篩查與產前診斷的無縫銜接以及高危孕婦的及時轉診是出生缺陷得以阻斷的必要條件。然而由于優生學科專業醫師隊伍的缺乏以及基層醫院認識程度的欠缺導致臨床優生遺傳咨詢工作出現短板，并造成了產前篩查高風險孕婦不能及時轉診，其他類型高風險孕婦也得不到及時、科學、有效的咨詢及建議，病員最終錯過了及早確診的機會。

成都市龍泉驛區婦幼保健院作為成都市較早開展產前篩查服務的機構，在優生學科的發展上也探索了多年，科室最初出于對人員隊伍欠缺及門診量少的擔心，將優生遺傳咨詢門診的工作僅限于產前篩查高風險孕婦的轉診，而其他類型的咨詢工作最開始就落在了普通產科門診及婦科門診，這也就造成了表2所示的2015年8月～2017年4月其他類型疾病月咨詢人數僅僅14人的局面。近3個月全天門診的嘗試也讓我們看到優生遺傳咨詢門診并不缺乏咨詢病人，缺乏的只是我們的服務能力。目前基層醫院優生學科的發展面臨如下困境：①缺乏熟練掌握臨床婦產科與分子遺傳學、生物信息學知識的全能臨床遺傳咨詢醫師[10]。優生遺傳咨詢工作需要TORCH結果的準確判讀[11]，甲狀腺功能等內分泌科知識的嫻熟掌握[12]，超聲軟指標的合理解釋[13]、染色體核型分析結果的精確辨別[14]，熒光原位雜交(Fluorescence in situ hybridization，FISH)技術[15]、定量熒光聚合酶鏈反應(Quantitative fluorescent polymersa chain reaction，QF-PCR)[16]、多重酶聯依賴探針擴增(Multiplex ligationdependent probe amplification，MLPA)[17]、染色體微陣列(Chromosomal microarray，CMA)[18]、微陣列比較基因組雜交(Array comparative genomic hybridisation，Array-CGH)[19]、基于液態基因芯片技術開發的細菌人工染色體標記-磁珠鑒別/分離技術( BAC-on-Beads，Bobs)[20]，無創產前篩查( Non-invasive prenatal testing，NIPT)技術的深刻理解及規范把控[21,22]。需要對在線人類孟德爾遺傳數據庫(Online mendelian inheritance in man，OMIM)、人類染色體不平衡和表型資源庫(Database of chromosomal imbalance and phenotype in humans using ensembl resources，DECIPHER) 、基因組變異數據庫(Database of genomic variants，DGV)、疾病相關的遺傳變異數據庫(Clinical genome resource，ClinGen)等生物信息學的嫻熟駕馭[23]。而成都市龍泉驛區婦幼保健院目前僅有一位專職醫師于優生遺傳咨詢門診坐診，難以滿足學科組建及可持續發展的需要。②缺乏足夠的產前診斷資源。產前篩查高風險孕婦能否走到最終的產前診斷，取決于基層產前篩查機構積極轉診后產前診斷機構是否會接納。目前成都市一共只有四川大學華西第二醫院、四川省婦幼保健院、成都市婦女兒童中心醫院、四川省人民醫院等四家產前診斷機構，四川大學華西第二醫院羊水穿刺產前診斷一般需要預約1個月甚至更長時間，而超聲產前診斷預約就更為困難，這導致了大量高風險孕婦不能及時接受產前診斷，從而錯過了確診時機。③缺乏輔助科室的有效支撐。出生缺陷高風險孕婦的檢查與隨訪需要優生遺傳咨詢醫師認真判讀各項輔助檢查資料。產前篩查檢查報告、TORCH檢查結果、地中海貧血檢查報告、甲狀腺功能檢查報告、超聲報告等都對臨床咨詢具有非常重要的作用。目前成都市龍泉驛區二聯產前篩查模式對唐氏綜合征的檢出率僅能≥60%，假陽性率<8%：對18-三體綜合征的檢出率≥80%，假陽性率<5%；對開放性神經管缺陷(Open neural tube defects，ONTDs)的檢出率≥85%，假陽性率<5%[24]。唐氏綜合征的檢出率明顯偏低。而成都市龍泉驛區婦幼保健院目前只能完成TORCH定性檢測，不利于精確檢測及風險的精準把控。而地中海貧血基因檢測位點目前也局限于α珠蛋白常見基因缺失位點3個：SEA、-α3.7、-α4.2及β地中海貧血最常見基因突變17個：CDs41/42、IVS2-654、-28、CDs71/72、CD17、βE、CD31、CDs27/28、CD43、-32、-29、-30、CDs14/15、CAP、Int、IVS1-1、IVS1-5。漏掉了α珠蛋白常見的3種基因突變(QS、CS、WS)，其在地中海貧血的患者中比例達到了3%～4%左右，存在漏診風險[25]。而超聲檢測結果的參差不齊也為臨床咨詢造成諸多困惑，為轉診帶來不便。

成都市龍泉驛區婦幼保健院在婦產科人員極其緊張的情況下依然在基層醫院較早開展優生學科全天門診是有魄力的嘗試。通過優生學科全天門診開展前后的門診數據比較也可以看出全天門診開展后的工作業務拓展天翻地覆，對我區出生缺陷防控工作必將造成積極而深遠的影響。但全天門診的開展也造成大量遺傳性疾病家系、罕見病[26]等曾經出現在上級產前診斷機構的特殊病種迅速下沉至我院優生遺傳咨詢門診，這為我院優生遺傳咨詢門診工作帶來了機遇，也帶到了前所未有的挑戰。加強人才隊伍的培養及輔助科室的同步發展，尋找我區所特有的高風險孕婦轉診模式，進一步提高產前篩查檢出率及產前診斷依從率，是我院優生學科發展的必由之路，也是我區出生缺陷防控工作發展的必由之路。

1 李芬,王和. 優生學[M]. 北京: 人民衛生出版社, 2014, 1-15.

2 Nakano-Kobayashi A, Awaya T, Kii I, et al. Prenatal neurogenesis induction therapy normalizes brain structure and function in Down syndrome mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114(38): 10268-10273.

3 Nehra A, Chen W, Dimitrov DS, et al. Graphene oxide-polycarbonate track-etched nanosieve platform for sensitive detection of human immunodeficiency virus envelope glycoprotein[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2017, 9(38): 32621-32634.

4 Austin CM, Tan MH, Harrisson KA, et al. De novo genome assembly and annotation of Australia′s largest freshwater fish, the Murray cod (Maccullochella peelii), from Illumina and Nanopore sequencing read[J]. Gigascience, 2017, 6(8): 1-6.

5 Vermeulen C, Geeven G, de Wit E, et al. Sensitive monogenic noninvasive prenatal diagnosis by targeted haplotyping[J]. Am J Hum Genet, 2017, 101(3): 326-339.

6 楊青,秦懷金,毛萌,等. 中國出生缺陷地圖集(1996-2006)[M]. 北京: 中國地圖出版社, 2012, 1-37.

7 付天明,葉德華,李永文,等. 2010～2012年成都市龍泉驛區中孕期產前篩查臨床分析[J]. 華西醫學, 2014, 29(6): 1078-1081.

8 付天明,王興碧,希英,等. 成都市龍泉驛區4676例中孕期母血清學產前篩查結果分析[J]. 四川生理科學雜志, 2012, 34(3): 108-110.

9 中華人民共和國衛生部. 中國出生缺陷防治報告(2012)[R]. 北京：中華人民共和國衛生部, 2012, 1-16.

10 He T, Zhang X, Deng H, et al. A novel Y chromosome microdeletion potentially associated with defective spermatogenesis identified by custom array comparative genome hybridization[J]. Reprod Biomed Online, 2017, 34(1): 75-81.

11 Pasquini L, Seravalli V, Sisti G, et al. Prevalence of a positive TORCH and parvovirus B19 screening in pregnancies complicated by polyhydramnios[J]. Prenat Diagn, 2016, 36(3): 290-293.

12 中華醫學會內分泌學分會,中華醫學會圍產醫學分會. 妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南[M].中華內分泌代謝雜志, 2012, 28(5): 354-367.

13 李勝利,羅國陽. 胎兒畸形產前超聲診斷學[M]. 北京: 科學出版社, 2017, 222-249.

14 Tasdemir S, Sahin I, Cayr A, et al. Vici syndrome in siblings born to consanguineous parents[J]. Am J Med Genet A, 2016, 170A(1): 220-225.

15 Wang H, Wang T, Yang N, et al. The clinical analysis of small supernumerary marker chromosomes in 17 children with mos 45,X/46,X,+mar karyotype[J]. Oncol Lett, 2017, 13(6): 4385-4389.

16 Wright D, Carey L, Battersby S, et al. Validation of a chromosomal microarray for prenatal diagnosis using a prospective cohort of pregnancies with increased risk for chromosome abnormalities[J]. Genet Test Mol Biomarkers, 2016, 20(12): 791-798.

17 Kehrer C, Hoischen A, Menkhaus R et al. Whole exome sequencing and array-based molecular karyotyping as aids to prenatal diagnosis in fetuses with suspected Simpson-Golabi-Behmel syndrome[J]. Prenat Diagn, 2016, 36(10): 961-965.

18 Vanya M, Szücs S, Szili K, et al. The possibility of prenatal diagnosis of autism spectrum disorder[J]. Psychiatr Hung, 2015, 30(3): 303-307.

19 Normand E, Qdaisat S, Bi W, et al. Comparison of three whole genome amplification methods for detection of genomic aberrations in single cells[J]. Prenat Diagn, 2016, 36(9): 823-830.

21 Balslev-Harder M, Richter SR, Kjaergaard S, et al. Correlation between Z score, fetal fraction, and sequencing reads in non-invasive prenatal testing[J]. Prenat Diagn, 2017, 37(9): 943-945.

22 國家衛生計生委婦幼健康服務司.孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷技術規范[EB/OL]．[2016-11-09]．http://www.nhfpc.gov.cn/fys/s3581/201611/0e6fe5bac1664ebda8bc28ad0ed68389.shtml.

23 Wang J, Al-Ouran R, Hu Y, et al. MARRVEL: integration of human and model organism genetic resources to facilitate functional annotation of the human genome[J]. Am J Hum Genet, 2017, 100(6): 843-853.

24 衛生部醫療服務標準專業委員會.胎兒常見染色體異常與開放性神經管缺陷的產前篩查 與產前診斷技術標準第一部分:中孕期母血清學產前篩查[S]. 北京: 中國標準出版社, 2010, 1-9.

25 中華醫學會兒科學分會血液學組. 重型β地中海貧血的診斷和治療指南[M].中華兒科雜志, 2010, 48(3): 186-189.

26 Bleve C, Conighi ML, Fasoli L, et al. Proximal ureteral atresia, a rare congenital anomaly-incidental finding: a case report[J]. Transl Pediatr, 2017, 6(1): 67-71.

Comparativeanalysisofwholedayoutpatientforbirthhealthycaresubjectbetweenpreandpostinprimaryhospital*

Fu Tian-ming1,2△, Shu Min-si1, Gao Chun-yuan1,2

(1.Longquanyi District of Chengdu Maternity and Child Health Care Hospital, Sichuan Chengdu 610100;2.Longquanyi District Prenatal Screening Center of Chengdu, Sichuan Chengdu 610100)

Objective： To analysis the data of birth healthy care subject in Longquanyi District of Chengdu Maternity and Child Health Care Hospital from August 2015 to July 2017, and evaluate the effect of whole day outpatient for birth healthy care subject.Methodsthe data of 7817 patients in birth healthy care subject was analyzed, the treatment information between pre and post of whole day outpatient for birth healthy care subject was compared. Results：After the whole day outpatient for birth healthy care subject, patients and disease category all significantly increased. The χ2analysis showed that the difference was significant, compared between pre and post for development of whole days outpatient (P<0.05). Conclusion：The demand for whole day outpatient of birth healthy care subject is great, whole day outpatient of birth healthy care subject play an important role in birth defects intervention.

Birth healthy care subject; Fetal free-DNA; Non-invasive prenatal testing (NIPT); Prenatal screening; Prenatal diagnosis

成都市衛生局青年基金(編號：2012008)；成都市龍泉驛區科技局社會發展基金(編號：2013)；成都市龍泉驛區醫學會科學技術帶頭人培養對象專項基金(編號： 2013-2017)

付天明，男，主治醫師，主要從事母胎醫學、優生學科的研究，Email：chronoscience@163.com。

2017-9-26)