心腦蘇顆粒成型工藝優選

汪銅芳 張詠梅 李姍姍 潘金火 王建春 陳曉峰 蔣志濤

摘要 目的：優選心腦蘇顆粒成型工藝。方法：運用單因素及正交試驗設計，以顆粒吸濕率、成型率、休止角作為判定依據，優化輔料種類及用量、潤濕劑的濃度，以確定最佳成型工藝條件。結果：優選輔料為糊精，浸膏與輔料用量為1∶1，90%乙醇作為潤濕劑，干燥溫度為60 ℃進行制備。結論：此法制備的心腦蘇顆粒性質穩定、外觀好、吸濕性小、溶化性好，可用于工業化生產。

關鍵詞 心腦蘇顆粒；成型工藝；正交設計

Abstract Objective：To optimize formation technology of Xinnaosu granules. Methods：A single factor and orthogonal experiment was designed. The particle moisture absorption rate， the forming rate and the repose angle were taken as judging conditions to optimize the type and dosage of auxiliary materials and the concentration of wetting agent. To determine the optimum molding processes conditions. Results：The dextrin was optimized as excipient. Prescription of the clear cream and excipient was set as 1：1 and 90% ethanol was set as wetting agent. The drying temperature was set as 60 degrees centigrade. Conclusion：Xinnaosu Granule prepared by this method has stable properties， excellent appearance， few moisture absorption and good dissolubility. This method can be utilized in industrial manufacture.

Key Words Xinnaosu granules； Formation technology； Orthogonal design

中圖分類號：R943；R284.2文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.044

“心腦蘇”處方來源于我院名老中醫的臨床經驗方，是在清代名醫王清任經典名方“補陽還五湯”的基礎上，通過對處方中各味藥的分析，在中醫辨證論治理論指導下衍化而來的，在臨床使用多年，全方由黃芪、三七、制南星、川芎、紅花、丹參等8味藥組成，具有益氣活血、化痰祛瘀、通經活絡之效。

本方在我院原為水煎湯劑，因其煎煮較繁瑣，且不易保存，需臨用新制，故選用在湯劑基礎上發展起來的顆粒劑為本方劑型。本課題在前期優選出提取工藝、確定采取先乙醇提取再水提取的提取方式，濃縮干燥后，擬將該方劑型確定為中藥顆粒劑[1]。本實驗通過單因素和正交試驗，以顆粒吸濕率、成型率、休止角作為判定依據，優化輔料種類、用量、潤濕劑濃度，以確定最佳成型工藝條件。提高該制劑的質量，保障臨床使用安全有效。

1 材料與方法

1.1 儀器 GEX-DH400-BSⅡ干燥箱（上海躍進醫療器械廠），AUX220分析天平（莆田市亞太計量儀器有限公司），分樣篩網（浙江紹興陶堰文齊篩具廠）。

1.2 藥物 黃芪、三七、制南星、川芎、紅花、丹參等藥材均購自南通三躍中藥飲片有限公司，經張家港市中醫醫院藥劑科余輝副主任中藥師鑒定，藥材質量均符合《中華人民共和國藥典》2015年版1部項下相關要求。糊精、淀粉、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）均購自安徽山河藥用輔料有限公司。

1.3 方法

1.3.1 評價指標的確定 參考相關文獻[2-3]以吸濕率、成型率、休止角3項為評價指標，總分值為100分，并設置相關權重系數[4-6]，其中顆粒收率權重占40分，吸濕率、休止角權重各占30分。公式如下：

綜合評分=40×顆粒收率值/最大顆粒收率值+30×最小吸濕值/吸濕性值+30×最小休止角值/休止角值

1.3.2 干膏粉的制備 按處方比例，取上述藥材適量，加10倍量乙醇煎煮2次，每次煎煮1 h，合并2次煎煮液，濃縮成稠浸膏，再分別用10倍量水煎煮2次，每次1 h，合并2次煎煮液，濃縮成稠浸膏，合并2次稠浸膏，于80 ℃真空干燥成干浸膏，粉碎，過80目篩，混勻，即得。

1.3.3 輔料的選擇 選擇的基礎條件為干燥溫度60 ℃、乙醇濃度80%，浸膏與輔料的比例為1∶1，在此基礎條件下，進行輔料的選擇。分別使用可溶性淀粉、糊精、HPMC和CMC-Na為輔料制成顆粒，分別對其外觀和制粒難易度進行考察，結果見表1。

由表1可以看出各輔料制成的顆粒放置一段時間后的外觀變化以及制粒的難易程度，綜合2項因素，糊精為最優輔料。

1.3.4 成型率[7] 取適量制備好的顆粒稱定重量，先將其過1號篩，收集通過1號篩的部分，再將其過5號篩，收集能通過1號篩但未能通過5號篩的顆粒，稱定顆粒重量。成型率=過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%。

1.3.5 吸濕性測定[8-9] 將過飽和的氯化鈉溶液置于玻璃干燥器底部，于25 ℃的恒溫培養箱內放置24 h，參照飽和鹽溶液的平衡相對濕度表及其配制要求可知，此時干燥容器內的相對濕度為75%。取各處方顆粒適量，平鋪在已恒重的稱量瓶底部，厚度約為3 mm，置于105 ℃干燥箱內干燥至恒重，稱定重量，置于上述玻璃干燥器內，將稱量瓶瓶蓋打開，置于25 ℃恒溫培養箱保存，72 h后再稱定重量，計算吸濕率。吸濕率=（吸濕后顆粒重量-吸濕前顆粒質量）/吸濕前顆粒質量×100%。

1.3.6 休止角測定[10] 使用固定漏斗法計算，把漏斗置于繪圖紙上方一定的距離，把物料顆粒緩慢加入到漏斗中，物料顆粒沿漏斗下口自由流出至漏下的物料呈一圓錐體。測量圓錐體的直徑，記為2R，圓錐體的高度記記為H，休止角即為錐體斜面與水平面的夾角α=arc tg H/R，重復測定6次，取平均值。α越小，流動性越好。一般認為α小于30°，可以自由流動，α≤40°時可以滿足生產過程中的流動性需求。

2 結果

2.1 正交試驗設計 根據文獻考察結果，可知影響顆粒成型率的因素主要有乙醇濃度、料輔比和干燥溫度等[11]。因此采用L9（34）正交表進行正交試驗。見表2。結果及方差分析見表3、表4。

2.2 最佳工藝的確定 由上述直觀分析表可知各提取因素對綜合得分的影響大小依次為料輔比>乙醇濃度>干燥溫度，由上述方差分析表可知，輔料比例因素有顯著影響，乙醇濃度和干燥溫度的影響無統計學意義。故最佳工藝確定為A2B3C3，即浸膏與輔料的比例為1∶1，乙醇濃度為90%，干燥溫度為為60 ℃。對此條件進行驗證，備適量顆粒，發現此工藝條件下制備的顆粒收率為90.6%，休止角為23.2°，吸濕率為20.4%。驗證結果與正交試驗的結果基本一致，表明優選后的工藝穩定可靠，可用于工業大生產。

3 討論

為了最大限度地將有效成分提取出來，保留處方中各藥物的有效成分，發揮各有效成分的綜合治療作用，確保臨床療效，我們采取水提取加乙醇提取的提取方式，前期研究結果表明，水提取加乙醇提取，指標性成分的提取率達到最高，但同時處方的出膏率也會提高，為確保各成分的療效，將本處方制成顆粒劑。預實驗時，選用低體積分數的乙醇和淀粉漿作為潤濕劑和黏合劑，結果發現制成的軟材黏度太大，過篩困難，故選擇70%、80%、90%的乙醇作為考察因素。中藥浸膏通常黏度較大，易吸潮，不易直接制粒，需加入一定量的輔料，文獻報道，顆粒劑常用輔料有可溶性淀粉、糊精、HPMC、CMC-Na等[12-13]，本研究通過單因素試驗對以上幾種輔料進行了考察，綜合顆粒外觀及制粒難易程度，最終選擇糊精作為本方輔料。為擴大本處方的適用人群，因此將本方制成無糖顆粒劑，生產過程中沒有添加糖和其他矯味劑，處方口感較好。本研究從顆粒成型率、休止角和吸濕率3個方面綜合評價顆粒成型工藝[14-15]，采用加權法考察各因素對成型率的影響，考察指標較全面，優化后的工藝簡便、易行，可用于該顆粒劑工業上批量生產。

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