抑郁癥早期診斷的多模態腦成像指標研究

（西南醫科大學人文與管理學院，四川 瀘州 646000）

【摘要】：高發病率的抑郁癥由于難治性、反復發作等特點成為嚴重困擾人類身心健康的重大精神疾病。WHO曾預測，到2020年抑郁癥將成為人類死亡與殘疾的第二大原因，但遺憾的是世界范圍內至今對抑郁癥的病因和發病機理仍不清楚，故而嚴重阻礙了抑郁癥的診斷。近年來，多模態腦成像技術可以從解剖和病理擴展到腦高級功能及行為層次的研究，成為對精神衛生問題神經機制研究的最佳手段，同時也因其無創和客觀的特點，具有作為疾病早期診斷、預后判斷及療效評價的客觀生物學標志的潛力因此，本文試圖以多模態腦成像技術通過功能磁共振影像數據（任務態與靜息態的fMRI）以及神經電生理（ERP）與fMRI相融合的方法，揭示抑郁癥病人控制系統，情緒系統和記憶系統異常的動態演變過程。通過整合行為數據與影像學數據，揭示抑郁癥易感人群或高危人群的人格特質與大腦特定結構和功能網絡之間的關系，最終為抑郁癥的早期診斷提供參考依據。

【關鍵詞】：多模態；腦成像；抑郁癥；早期診斷

1 引言

隨著社會經濟的發展與醫學科學的進步，人類健康水平顯著改善，疾病譜發生了明顯的變化，已從“傳染病時代”、“軀體疾病時代”轉變為“精神疾病時代”，精神疾病已成為二十一世紀影響人類健康的最主要疾病之一。我國正處于社會轉型期，經濟快速發展，社會經濟體制改革日益深入，造成社會競爭不斷加劇，社會矛盾增多，人口和家庭結構發生變化，原有的社會支持網絡被削弱，而且近幾年重大災害的頻發加劇了這一現狀，更加使得心理健康及精神衛生問題已成為我國重大的公共衛生問題和突出的社會問題（衛疾控發全國精神衛生工作體系發展指導綱要，2008-2015）。Nature 新聞專欄（2010）專門對中國精神疾患現狀進行了關注，菲利普等人（2009）也指出我國精神疾患發生率高達 17.5%，《瞭望》雜志明確指出我國精神病患者超過1億，重癥人數逾1600萬。目前我國精神疾病占所有疾病/傷殘總負擔的 20%，預計在 2020 年將上升至 25%。其中，抑郁癥（depression）在所有精神障礙中患病率最高，WHO曾經預測，到2020年，抑郁癥將成為人類死亡與殘疾的第二大原因。我國流行病學調查表明，抑郁癥終生患病率為 10%-20%，據保守估算，我國至少有 3000 萬抑郁癥現患病人。另外，抑郁癥患者自殺死亡率高達 15%-25%，已經給家庭、社會和國家帶來了沉重的經濟和社會負擔。

精神疾病的早期診斷，尤其是非臨床的早期預警，是降低重度精神疾病發生率，減少相應醫療消耗和社會負擔的關鍵。為此，國務院辦公廳轉發衛生部等部門關于進一步加強精神衛生工作指導意見的通知（2004 ）專門指出精神衛生工作本身既包括防治各類精神疾病，也包括減少和預防各類不良心理及行為問題的發生。這就突出臨床精神疾病治療療效很大程度上依賴于準確的早期診斷和治療。著名神經心理學家、芝加哥大學 Jean Decety 教授曾指出：“如果不涉及早期發展及其變化規律，情緒障礙發生發展的內在機制便無從談起（Decety， 2010）”。抑郁癥是腦高級功能障礙，主要涉及認知、情緒和記憶等功能紊亂。表現為持續的情緒低落、思維遲緩、意志減退，通常伴有認知功能障礙、軀體癥狀以及社會功能低下。目前國際上抑郁癥診斷依據包括ICD-10，DSM-IV和CCMD-3等，這些標準很大程度上取決于精神科醫師的主觀經驗和推測，缺乏客觀科學的生物學指標，難免造成疾病的誤診與漏診，以致延誤治療，而對癥治療仍然是目前改善癥狀的唯一手段，藥物療效也存在極其顯著的個體差異，現有藥物也不能控制其疾病的反復發作或者防止出現精神衰退。加之藥物副作用和藥物治療療效遲緩等造成治療結果不盡令人如意。因此，對抑郁癥的病因和發病機理的研究成為重大科學前沿問題和臨床治療的迫切需求，以多層次和多學科綜合研究抑郁癥的發生機理和預防治療措施刻不容緩。

近年來以多模態腦成像技術（見圖1）為代表的神經影像研究可以從解剖和病理擴展到腦高級功能及行為層次，成為對精神衛生問題神經機制研究的最佳手段，相對于其他技術，其具有無創傷性、較高的時間和空間分辨率、可多次重復操作等優點，因而具有作為疾病早期診斷、預后判斷及療效評價的客觀生物學標志的潛力。故本文將正常人群、抑郁癥高危人群以及抑郁癥病人納入統一的研究視野，采用多模態腦成像技術，通過揭示抑郁癥大腦結構和功能的動態演變過程，從而深入理解抑郁癥的發生發展規律，為抑郁癥的早期診斷找到更具特征性的生物學指標，達到基礎科研成果應用于防治工作實踐的目的。

2 國內外研究現狀述評

2.1 腦電相關研究現狀

腦電技術是研究抑郁癥患者認知功能障礙的一個重要工具。研究表明，抑郁人群并非失去了對情緒刺激的神經敏感性，只是表現出跟焦慮及正常人群有所不同。具體而言，盡管在負性情緒刺激呈現的初期，抑郁人群表現情緒反應的減弱。然而隨著時間的推移，抑郁人群在意識層面對負情緒刺激表現的情緒效應持續的時間相比正常人更久，表現出對負性材料更強的認知評價偏向，即：將負性刺激看的更加不愉快，且持續的時間更長（Krompinger， 2008）。這一點也體現在與認知評價相關的P3 腦電成分上。最近，Krompinger 等（2011）用BDI-II將40名大學生區分為抑郁高分組和低分組來完成Stroop任務，反應時和P300的潛伏期上兩組間沒有顯著差異，但Stroop的主效應N450上發現抑郁高分組比低分組對一致不一致的分離更早，在抑郁組中N450的一致效應量和被試自我報告的冗思存在相關，并且在這個效應后，高分組出現P300s增大，表明這組被試更多的認知控制資源的參與，抑郁的大學生在一個執行任務中可能有異常的神經激活。

除了中晚期ERP成分，早期注意階段也是抑郁癥研究中的重點。例如，抑郁癥病人的聽覺事件相關電位N1成分的斜率同癥狀得分成正相關。最近，楊文輝等人（2011）和大連許晶研究團隊（2010）運用oddball范式對重度抑郁癥病人和健康人進行研究發現，抑郁癥病人情緒加工偏向在知覺的早期加工階段就出現并一直持續到晚期的認知階段，并且病人在前注意加工階段出現的異?？赡苡捎诨谟洃浀谋容^加工過程減弱和難治過程的增強。而且姚樹橋等人（2010）利用情緒啟動任務對18名單向抑郁癥和18名控制組進行研究發現，抑郁癥對負性刺激的抑制功能失調影響早期注意的分配階段和晚期評價階段。最近，戴琴等人（2011）進一步采用改進的負性情緒啟動任務（modified negative affective priming task，modified NAP）對17名重度抑郁組（MDD），17名目前癥狀減輕組（RMD）和17名控制組（NC）進行ERP 研究提出對情緒刺激的抑制能力受損可能是發展為抑郁癥的認知風險因素。

2.2 形態學相關研究現狀

通過腦成像技術對認知功能障礙患者神經環路的研究，可為認知障礙疾病的早期診斷、治療和預后提供參考依據 （Meyer-Lindenberg， 2010）。多數形態學研究都發現抑郁癥患者主要是認知和情緒相關腦區結構異常（見圖2），包括前額葉皮質減少（Nolan et al.， 2002； Bremner et al.， 2002）、海馬容積減少和杏仁核體積變化（MacQueen et al.，2003； Caetano et al.，2004； Rosso et al.， 2005）以及膝下扣帶前回（Drevets 1997；Caetano 2006）和基底神經節（Fu 2003）的異常變化。對于這些體積改變的一種可能的解釋是，重癥抑郁患者下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA或HTPA軸）過度激活，腎上腺皮質激素水平升高，從而導致的谷氨酸鹽神經元壞死。同時一些生活應激事件會長期刺激 HPA 軸，是誘發抑郁障礙的外界因素之一。彌散張量成像（DTI）技術可在活體上顯示腦白質纖維束，對于腦連接研究意義重大。DTI技術應用于老年晚發抑郁患者研究，發現皮質—紋狀體環路的白質結構影像指標改變（Taylor， 2004）。華西醫院龔啟勇研究團隊將DTI應用于青壯年抑郁研究，發現重癥抑郁患者左側內囊前肢、上縱束的頂下部分白質結構異常，而且與癥狀嚴重程度成負相關（Zou， 2008）另外，該團隊對具有自殺行為的抑郁患者的 DTI 掃描，同樣發現基底節區域的彌散指標異常，為抑郁癥自殺行為的神經機制研究提供了一種新的思路（Jia， 2010）。

2.3 靜息態fMRI相關研究現狀

在常規磁共振技術的基礎上發展起來的基于血氧水平依賴的腦功能成像技術對于認識人腦功能起了巨大的推動作用。大腦是人體最重要的器官，正常狀態下，大腦消耗的能量約占人體總能耗的20%。然而，大腦在執行任務時所導致的能量消耗的增加是甚微的（Raichle et al.，2006），更多的能量消耗被用于維持非任務狀態的神經活動。這種非任務狀態目前被廣泛地稱為—— 靜息狀態（resting state）。更具體地說，靜息狀態是指被試者保持清醒、不接收任何外部刺激或執行任何高級功能的狀態。因抑郁癥的癥狀特征是一種持續不斷的低落的心境狀態，Greicius 等人（2007）提出靜息態 fMRI 技術非常適用于抑郁癥腦機制的探索，研究發現抑郁癥患者默認網絡的膝下扣帶回功能連接增加，這一結果支持膝下扣帶回在抑郁癥中作為分布有邊緣系統和旁邊緣系統的神經網絡中一個功能失調結點的假說，并對抑郁癥的靜息態磁共振研究做出了開創性的工作。

國內姚志劍等人針對抑郁癥病人進行靜息態磁共振研究發現抑郁癥患者默認網絡內腦區間的連接效能確實存在異常（2009）。為了排除長期的藥物治療帶來的影響。朱雪玲等人（2011）研究發現與正常對照組比較，首發抑郁癥患者的默認網絡呈現前部升高后部降低的模式。孫軍等（2011）進一步針對首發抑郁癥患者進行治療前后的靜息態對比研究，發現治療有效的首發抑郁癥患者在靜息態腦功能區的異常變化是可逆的。除了默認網絡外，Sheline 等人 （2010）利用靜息態對重度抑郁癥和健康人的三個大腦網絡（認知控制網絡CCN，默認網絡DMN和情緒網絡AN）進行研究發現抑郁組的這三個網絡與雙側的腹內側前額葉區域（bilateral dorsal medial prefrontal cortex region，dMPFC）功能連接都增強， dMPFC與三個網絡中抑郁相關腦區連接都增強表明這些區域通過與dMPFC的連結從而使整個網絡連接在一起，說明dMPFC在抑郁癥的癥狀群中起著重要作用。另外Tao 等人（2011）先從健康人身上選取90個不同腦區構成6個對應不同功能系統的網絡作為連接的模板，然后對首發性、難治性抑郁癥人和健康人與這個模板進行比較，結果發現抑郁癥患者與所謂的“厭惡環路”（superior frontal gyrus， insula and putamen）是分開的，其他與冒險和行為抑制，獎賞和情緒，注意和記憶加工相關的環路也出現了改變，但基于體素的形態學分析方法卻沒有發現抑郁癥病人在這些功能連接異常的腦區灰質和白質密度改變?？赡芊从沉艘钟舭Y病人對有關于自己和他人的負性情緒的認知控制減弱，并且抑郁癥患者和健康對照組在獎賞功能相關的腦區上有所不同。

華西醫院龔啟勇研究團隊采用靜息態fMRI研究發現，健康組、難治性抑郁組和非難治性抑郁組存在不同的局域腦功能和功能連接模式，腦功能異常的腦區散布在邊緣及額、顳、頂、枕的多個部位（Wu， 2009； Lui， 2011）。另外他們還對重大精神心理創傷事件經歷者的研究發現，短期內出現的抑郁、焦慮等情緒改變引起靜息態腦功能網絡改變，額葉-邊緣系統、紋狀體區域的低頻振幅（ALFF）增加，而邊緣和紋狀體網絡之間功能連接降低；這一工作為研究重大事件后抑郁癥發生發展和臨床早期征象奠定了基礎（Lui， 2009b）。

2.4 任務態fMRI相關研究現狀

抑郁癥患者普遍存在認知功能減退（Porter et al.，2003）。因而任務態 fMRI 研究多側重于探討抑郁癥情緒和認知加工異常的神經環路基礎以及腦功能狀態與認知功能缺陷和/或臨床癥狀的關系（Davidson et al.， 2003； Fu et al.， 2004），結果發現患者在前額葉、邊緣葉、扣帶回、下丘腦、海馬、杏仁核及蒼白球等區域功能激活異常（Davidson， 2003； Irwin， 2004）。

2.4.1控制系統

抑郁癥患者執行功能障礙和前額葉受損得到了大量證據的支持。研究表明，抑郁癥患者的前額葉背側區血流量減少，而且這種改變可以通過藥物治療獲得顯著改善（Takano et al.， 2007）。另外，抑郁傾向也跟高級認知控制功能的異常有關。有證據表明，認知控制相關區域如前扣帶回，及背側前額葉皮層的活動功能水平顯著降低，而接受有效治療后其活動水平得到提高（Fales， 2009）。

Stroop任務一直是被用來研究控制系統的經典范式，許多研究這也將其用于抑郁癥的研究中。例如，Wagner等（2006） 對抑郁癥患者和健康對照組進行經典Stroop-task的任務，發現患者組與對照組在反應時間和準確性上均無差異，但影像卻顯示抑郁癥患者在扣帶回喙部（rostralanterior Cingulate gyrus， rACG）和左側背外側前額葉皮質出現高活動。Mitterschiffthaler（2008）采用情緒Stroop任務對未予治療的重性抑郁患者和相匹配的健康對照者進行研究發現，抑郁患者從中性到悲傷詞的反應時間較對照組明顯增加?；颊咦髠惹翱蹘Щ仄べ|喙部和右側楔前葉在悲傷詞匯刺激時激活較健康組明顯增強。前扣帶回皮質喙部的激活與負性詞明顯相關，說明抑郁患者調節過程的異常。

除Stroop之外，其他測驗也被用于抑郁癥研究中。Desseilles等（2009）對首發單向未用藥的抑郁癥和健康控制組完成兩類不同注意負載水平（難，易）的任務，結果發現抑郁癥患者在視覺皮層對無關刺激的過濾出現異常，額頂網絡與視覺區的連接發生改變，在被注意負載調控的膝下扣帶回/內側眶額葉區域有過度激活，從而表明抑郁癥的認知缺陷并闡明情緒調控如何影響認知控制和知覺加工的神經網絡。

2.4.2情緒系統

情感性認知失調是心境障礙中的核心和關鍵特征，影像研究體現在杏仁核、腹內側前額葉皮層及之間的聯結的增強上（Elliott，2011）。Siegle等（2007） 對從未用藥的單相抑郁患者和正常對照者進行完成執行功能測驗（數字分類）和情緒反應時腦區的功能影像學的研究，發現患者組比正常對照組在完成情緒反應任務時呈現持續性的杏仁核反應，在完成數字分類測驗時背外側前額葉皮質活動降低，說明抑郁癥患者在情緒反應過程中存在邊緣系統的活動增加，在認知功能測驗的過程里存在背外側前額葉皮質活動的降低，且杏仁核和背外側前額葉皮質之間的聯系減少。在對抑郁病人的治療上，影像數據顯示結合情感學習后，藥物治療或心理治療會導致病人一般腦區激活的增加（Ressler，2007）。獎賞功能一直被認為是抑郁障礙的一個重要特征，心境障礙的理論模型強調獎賞功能失常是抑郁癥消極情緒的神經特征。

眶額皮質和紋狀體協同參與行為控制和定勢轉移的調控。前者特異性地參與反應-結果判斷，獎賞價值的評價，后者與錯誤或競爭性刺激-獎賞關聯的抑制有關。二者共同調節刺激-獎賞關聯學習的建立和維持。前額葉與基底外側杏仁核間存在豐富的神經聯系。研究表明，眶額葉皮質與基底外側杏仁核神經通路也參與調節習得行為的改變，這也是抑郁患者執行功能障礙的一個有待證實的神經機制（Irwin et al.， 2004）。

抑郁傾向削弱了個體對情緒刺激的神經敏感性，這一結果不僅適用于負性刺激也適用于正性刺激（Rottenberg， 2005）。有證據表明相比抑郁個體對恐懼表情的識別明顯受損（Lenti， 2000）。最近，Demenescu等（2011）利用情緒面部表情對182名出院病人（59名抑郁癥患者，57名焦慮癥，66名抑郁-焦慮癥）和56名健康人進行研究，發現面部表情圖片比打亂的臉圖在抑郁癥，抑郁焦慮癥和健康人身上杏仁核和梭狀回激活，而且杏仁核的激活在組間比較上沒有顯著差異，抑郁癥病人比正常人在高興圖片下背外側前額葉（dorsolateral prefrontal cortex，PFC）有過度激活。額葉的這種過度反應可能反映了抑郁癥病人在面對與自己心境不一樣的刺激時需要更多的情緒調控，而與正常人相比，對負性面部表情的激活上沒有顯著差異說明這批被試從輕度到中度的特征和認知-情緒加工過程的保留。

2.4.3記憶系統

Nicholas等（2007）采用n-back（（1-， 2-， 3-back）任務對20名未用藥的單向抑郁癥和20名健康組分別在第一次掃描的2周和8周后再進行掃描，并且在第一次掃描后接受氟西汀治療，發現兩組被試在正確率上沒有顯著差異，但是病人組卻比正常組在額葉和后部涉及到言語工作記憶的腦區有更強的負載反應，在尾部和丘腦區域，負載反應活動的反應時上有顯著的組別效應，另外，作為治療反應的指標，在第一次掃描時背側前扣帶回，左側額中回和雙側顳葉的負載反應與臨床表現有更低的線性相關。結果表明在抑郁癥病人身上正確率上的保持伴隨著言語工作記憶網絡中的額葉和后部腦區在負載反應活動中的明顯增強，這也可以為前扣帶的復原活動能作為抑郁癥治療反應的預測提供證據。

2.5發展趨勢

2.5.1抑郁癥高危人群的早期診斷

盡管沒有確診為精神疾病，許多具有負性情緒傾向的個體，特別是抑郁傾向者對情緒事件的大腦敏感性也會產生明顯變化（Behar， 2009）。然而目前對抑郁癥，全球存在診斷不足和治療不足的現象，從而增加了亞臨床期患者轉為慢性化、 持久性的結構異變等病情加重與復發傾向。因此，早發現早治療是現實可行的重要原則。因而被試選擇上不僅僅局限于抑郁癥病人與正常人之間的對比，要想真正探明抑郁癥的發病機制，必須形成一個橫向研究，從具有抑郁傾向的人即抑郁癥的高危人群入手，與健康人和抑郁癥人共同進行對比研究從而為臨床抑郁癥的早期診斷提供可靠證據（見圖3）。

2.5.2多模態腦成像技術的應用

迄今缺少有效的早期診斷方法，等到病人的大腦出現結構異?；蛎黠@的病理癥狀時，已錯過了早期治療的最佳時機。所以未來發展趨勢之一就是利用結構、功能等神經影像信息，它們不僅用于定位與疾病癥狀相關的核心腦區，也有望于用作抑郁癥鑒別診斷及治療指導和療效預測的指標。多模態成像技術的研究可以從解剖和病理擴展到腦高級功能及行為層次，成為相關精神衛生問題神經機制研究的最佳手段，同時也因其無創和客觀的特點，具有作為疾病早期診斷、預后判斷及療效評價的客觀生物學標志的潛力。（見圖4）。

2.5.3基于大樣本的認知與腦功能障礙研究

雖然已有一部分零星研究開始將抑郁癥患者的異常腦影像表現（結構和功能）作為一種客觀的生物標記，但該領域研究尚屬起步階段。而前人關于抑郁癥的研究分析方法各異，并且前人結果均在有限的被試數量（小于50）上得出，樣本的代表性較差，結果缺乏一致性和可比性。例如，雖然Mayberg 等人（2005）提出前扣帶區域的功能活動可作為重癥抑郁療效的預測指標，但這一結論的可重復性有待證實。所以為了增加結果的可重復性，同時為同行研究者提供數據資源共享，從心理學角度出發，設計考察不同認知加工過程的相應實驗范式，綜合運用任務態與靜息態的fMRI技術以及ERP與fMRI的融合技術，在已有研究的基礎上，更為系統和準確地揭示抑郁癥及其相關癥狀表現的關鍵腦區，通過深入分析具體腦區與抑郁癥的關系，揭示抑郁癥的大腦結構和功能網絡特點與臨床癥狀之間的關系是今后的發展方向。

綜上所述，國內外研究抑郁癥的基本觀點是應當尋求更敏感和標志性更鮮明的早期抑郁癥特征指標，以便借此實現對抑郁癥的早期發現以及對臨床療效客觀性更強的評價。

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