CDH17在消化系統腫瘤中的研究進展

韓幫嶺，汪亦民，薛英威

哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院胃腸外科，哈爾濱150081

消化系統腫瘤是指發生于食管、胃、肝臟、腸等消化器官的腫瘤。據統計，在中國，胃癌、肝癌、結直腸癌的發病率分別居全國惡性腫瘤的第2、3、4位，肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌的病死率分別居全國惡性腫瘤的第2、3、4、5位，消化系統腫瘤仍然是威脅人類健康的嚴重疾病[1]。由于缺乏簡單有效的篩查方法，且部分消化系統腫瘤如胃癌、肝癌的早期癥狀不明顯，導致患者就診時已進展至中晚期，嚴重影響患者的生存情況[2]。如何提高腫瘤的早期診斷率及針對進展期腫瘤的綜合治療是目前臨床研究的熱點及難點，腫瘤標志物可以動態反映疾病的進展程度，且具有非侵入性、簡單無創和可重復定量測定等優點，因而備受關注。

鈣黏蛋白超家族是一類介導鈣依賴的細胞間黏附作用的跨膜糖蛋白，其在組織結構和形態維持中發揮重要作用[3]。經典的鈣黏蛋白家族研究較多的主要包括以下3種：上皮鈣黏蛋白、胎盤鈣黏蛋白、神經鈣黏蛋白，這些蛋白主要表達于多細胞生物的不同器官組織。相關研究表明，大多數的鈣黏蛋白家族成員具有相似的空間結構與功能，但隨著肝腸鈣黏蛋白（liver-intestine cadherin protein，CDH17）的發現，改變了人們對鈣黏蛋白的認識[4]。

1 CDH17的結構和功能

1.1 CDH17的結構

CDH17基因定位于染色體8q22.1，主要表達于胚胎、成人腸上皮細胞和部分胰腺導管上皮細胞，在健康人群肝細胞、食管上皮細胞及胃黏膜中幾乎不表達[5]。CDH17作為鈣黏蛋白超家族成員之一，具有特殊的結構特征，CDH17的胞外部分含有7個鈣黏蛋白重復區域，而經典鈣黏蛋白和橋粒鈣黏蛋白的胞外部分含有5個鈣黏蛋白重復區域；另外，在CDH17氨基末端的細胞黏附識別區內，決定細胞黏附特性的HAV序列由AAL序列代替[6]。除此之外，CDH17在細胞質內的結構部分也不同于其他鈣黏蛋白，經典鈣黏蛋白、原鈣黏蛋白以及橋粒鈣黏蛋白的細胞質部分高度保守且含有150個氨基酸殘基，而CDH17的細胞質部分僅含有20個氨基酸殘基，因此CDH17被劃分為經典鈣黏蛋白的變異體[7]。

1.2 CDH17的功能

CDH17是黏附分子家族中的一員，在細胞黏附中發揮主導作用，在細胞正常結構和生理功能的維持及腫瘤發生過程中具有重要作用。研究顯示，CDH17在細胞黏附過程中充當了與鈣黏蛋白同樣重要的角色，但是特別之處在于CDH17不通過胞內鈣連環蛋白與細胞支架的肌動蛋白進行緊密連接，而有可能是直接與細胞支架連接，發揮其細胞黏附作用[8]。與經典鈣黏蛋白相反，CDH17的胞外部分可能獨自承擔調節細胞黏附的作用。Wendeler等[9]研究顯示，CDH17可能扮演Ca2+調控開關的角色，從而影響腸上皮基底外側膜黏附系統，然而CDH17是如何彌補缺少的胞內部分并且與細胞支架連接，這一機制仍不清楚。CDH17的生物學功能雖然未知，但研究已經證實在多種人類惡性腫瘤中CDH17的表達水平升高，且可將其與預后和風險評估聯系起來[10]。

2 CDH17與食管癌

中國是世界上食管癌的高發國家，也是世界上食管癌高病死率的國家之一，病理類型中鱗狀細胞癌最多見，腺癌較少見。其中，食管腺癌是一種預后不良的腫瘤，術前預測腫瘤的聚集性或潛在的淋巴結轉移十分重要，在術前評估醫療干預可能產生的結果時，相關腫瘤標志物的檢測是必要的[11]。CDH17是同源框轉錄因子2（caudal-type homeobox transcription factor 2，CDX2）的轉錄靶點之一，在早期分化和維持腸道上皮細胞正常生理功能中具有重要作用[12]。有研究分析食管癌組織中CDH17的表達情況與食管癌患者臨床特征的關系，發現在分化良好的食管癌組織中有較高的CDH17免疫反應[13]。另有研究表明，分化良好的食管腺癌組織中CDH17的表達水平較高，而低分化的食管腺癌組織中CDH17的表達水平較低或表達不明顯，證明食管腺癌的CDH17免疫反應與患者的臨床特征具有一定的關系[14]。在食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）中，CDH17CpG島甲基化狀態增強，CDH17表達水平降低，CDH17CpG島的甲基化狀態與CDH17的表達呈負相關[15]。CDH17啟動子的甲基化與ESCC中部分基因表達沉默有關，然而具體基因在腫瘤中的功能暫不清楚，在原發性ESCC患者中，CDH17基因沉默與ESCC細胞的分化狀態較差有關，并且可能與該腫瘤的亞組預后有關[15]。因此CDH17可成為一種新的反映食管癌生物學行為的客觀指標，并有望成為食管癌治療的新靶點。

3 CDH17與胃癌

胃癌是消化系統較常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率均較高。目前隨著醫療技術的發展，胃癌的早期診斷及治療取得了重大進展，但進展期胃癌的治療及預后尚不理想[16]。造成患者預后不佳的主要原因是腫瘤細胞的侵襲和轉移，在胃癌細胞的侵襲和轉移過程中，某些黏附分子介導的細胞黏附力降低是其中的一個至關重要的環節。在眾多細胞間黏附分子中，鈣黏蛋白介導的細胞間黏附在胃癌細胞惡性生物學行為中發揮著關鍵作用[12]，CDH17作為近年來新發現的一種鈣黏蛋白，在胃癌中的作用己經成為學者們研究的熱點之一。

CDH17具有調節Ca2+依賴性細胞黏連的作用，而不依賴于細胞骨架的相互作用，這表明它可能在腫瘤轉移中發揮核心作用[9]。研究表明，通過激活NF-κB信號通路，CDH17誘導了胃癌的發生和淋巴結轉移[17]。研究發現，CDH17是一種致癌基因，通過整合Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，在胃癌細胞的增殖和腫瘤的生長中發揮重要作用[18]。據報道，CDH17基因表達受到抑制可能導致Wnt信號通路失活，進而抑制腫瘤細胞的侵襲[19]。研究表明，CDH17的缺失可能導致胎盤生長因子和金屬反應性轉錄因子-1的表達增加，增加腫瘤的侵襲性，從而調節肝內膽管癌的血管生成[20]。臨床研究證實，CDH17的表達水平與胃癌的組織學類型、腫瘤侵襲和淋巴結轉移均呈正相關[21]，表明CDH17可能是預測胃癌進展和預后的有效指標。另有研究發現，CDH17在不同分化程度的胃癌組織中表達水平不同，在高分化和中度分化的胃癌組織中表達水平較高，在低分化的胃癌組織中表達水平相對較低，在正常胃組織中幾乎不表達[22]，表明CDH17參與了胃癌的發展，有可能成為胃癌早期診斷的一種腫瘤標志物。根據以上結論推測，CDH17的表達在整個胃癌的發生和發展中是動態變化的，在早期胃癌中，CDH17在低分化胃癌中的表達水平較低，在高分化胃癌中的表達水平較高；在進展期胃癌中，CDH17在惡性程度高的胃癌中的表達水平升高，且與不良預后有關，說明CDH17不僅與胃癌的發生關系密切，而且在胃癌的發展過程中發揮重要作用。綜上可知，CDH17在胃癌組織中異常表達，并且與胃癌的發生、發展、浸潤、轉移及不良預后有關。

4 CDH17與肝癌

肝癌是致命性較高的腫瘤之一，因為其具有高侵襲力，導致其發病率與病死率非常相似[23]。探討肝癌發生、發展、轉移、復發的相關分子機制，尋找新的干預靶點已經成為肝癌研究的重點和難點。肝癌的發生發展與多種因素有關，其中細胞間黏附作用的破壞是重要的原因之一。Qiu等[24]對CDH17在肝癌組織和正常肝組織中的表達情況進行對比研究，結果顯示CDH17在肝癌組織中的陽性表達率顯著高于正常肝組織，說明CDH17與肝癌的發生有關，因此CDH17可能作為早期診斷肝癌的腫瘤標志物[25]。研究發現，CDH17mRNA過表達與肝癌的發生及侵襲密切相關，應用RNA干擾技術使CDH17基因沉默，結果發現Wnt/βcatenin信號通路失活，腫瘤生長受到抑制，因此推測CDH17可能通過滅活Wnt信號通路并激活抑癌基因，促進腫瘤細胞的凋亡[26]。Wang等[27]研究表明，肝細胞癌中CDH17的陽性表達率越高，預后越差，提示CDH17可以監測腫瘤的進展及復發，可能成為肝細胞癌預后預測的標志物。綜上可知，CDH17是一種癌基因，制作針對CDH17的單克隆抗體是治療肝癌的一個有吸引力的靶點。

5 CDH17與結直腸癌

結直腸癌是常見的消化系統惡性腫瘤，近年來其發病率和病死率均逐漸上升，嚴重威脅著人們的身體健康[28]。結直腸癌的發生和發展涉及多個生物學過程和分子反應，如腫瘤細胞間黏附特性的改變，包括惡性腫瘤細胞間的同質性黏附改變和惡性腫瘤細胞與基質細胞間的異質性黏附改變。研究表明，結直腸癌組織中CDH17處于低表達狀態，使得腫瘤發生及進展時腫瘤細胞間的黏附減弱，導致結直腸癌細胞浸潤和轉移[29]。

研究發現，CDH17的表達水平與結直腸癌患者的病理類型有關，CDH17在原發性結直腸癌組織中的表達水平較低，且CDH17的低水平表達與腫瘤細胞的去分化、腫瘤的侵襲以及腫瘤分期較高有關，但CDH17的表達水平與結直腸癌患者的生存率并無明顯關聯[30]。Han等[29]應用RNA干擾技術下調結腸癌細胞中CDH17基因的表達水平，并分析CDH17的表達水平對細胞遷移、侵襲和黏附的影響，發現沉默CDH17基因的表達可以抑制結腸癌細胞的侵襲和轉移過程。這些研究均證實了CDH17在結直腸癌中表達減少，且與腫瘤的侵襲和轉移有關。

6 小結

CDH17作為鈣黏蛋白超家族的特殊成員，具有功能性Ca2+依賴性黏附分子的作用，可以連接相鄰細胞，在多種疾病中均發現CDH17的異常表達。CDH17的功能紊亂與腫瘤細胞的外周浸潤及轉移關系密切，對腫瘤的復發及患者的生存率均有影響。多項研究提示CDH17可能成為胃癌、肝癌和結直腸癌等惡性腫瘤診斷和預后的標志物，可以監測腫瘤的進展及復發。然而目前CDH17與腫瘤分化程度、腫瘤細胞侵襲和轉移的關系及其作用機制尚未闡明，對其進行的后續研究包括該蛋白在腫瘤發生發展過程中的作用以及表達情況與腫瘤的指示相關性等，有望對腫瘤發病的復雜機制闡釋提供一定的理論依據或為腫瘤的治療提供新的靶點。