論如何提高多中心臨床試驗的審批效率

白 樺，孫 燕，宋亞京，鐘 文

(北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

論如何提高多中心臨床試驗的審批效率

白 樺，孫 燕，宋亞京，鐘 文

(北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心，北京 100032，baih@pumch.cn)

目的分析多中心臨床試驗項目審批環(huán)節(jié)的時間消耗情況，探討提高審批效率的手段。方法回顧性分析2012年以來我院批準的多中心臨床試驗項目246項。我院為組長單位的為A組，參加單位的為B組，根據(jù)是否采用快速審查方式將B組分為B1(會議審查)和B2(快速審查)組。分析各組倫理審查時間、簽署合同時間、啟動試驗時間和項目審批總時間，自組長單位批準后至參加單位材料遞交的時間。結(jié)果在多中心臨床試驗審批中，簽署合同耗時最多，約占41%。是否組長單位對審批環(huán)節(jié)的耗時未見明顯影響。B1組與B2組項目總時間的平均值分別為180.94天和140.36天(P<0.05)，B1組倫理審查的平均時間較B2組長約20天(P<0.01)。組長單位倫理批準后約96.54天,才向參加單位遞交審查材料。結(jié)論對于組長單位已經(jīng)審批通過的項目，盡快遞交參加單位，并且采用快速審查方式可能明顯縮短倫理審查時間，從而減少項目審批的總耗時。

多中心臨床試驗；審查效率；倫理審查

多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結(jié)束試驗，由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調(diào)研究者[1]。雖然多中心臨床試驗具有減少資源浪費、高效收集受試者、了解醫(yī)藥前沿成果、提高研究水平等優(yōu)勢[2]，但需要各中心分別審批，審批的效率一直是業(yè)內(nèi)共同關(guān)注的問題。從項目立項到受試者入組，中間需要經(jīng)歷的主要環(huán)節(jié)有倫理審查、合同審批、啟動試驗等。有學(xué)者提出多中心臨床試驗中倫理審查耗時較長[3]，但影響臨床試驗項目審批效率的并非倫理審查一個環(huán)節(jié)，其他環(huán)節(jié)對項目審批效率的影響鮮有研究。本研究旨在分析多中心臨床試驗的各個審批環(huán)節(jié)對審批效率的影響，從而提出提高審批效率的對策。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究僅涉及以注冊為目的的新藥及醫(yī)療器械臨床試驗項目，不包括體外診斷試劑的臨床研究。2012年以來，在本倫理委員會審查的符合上述條件的多中心臨床試驗項目中，剔除倫理審查未通過、尚未簽署合同或入組受試者、時間信息不完整的項目后，本研究共分析246項，含我院為組長單位的項目74項，我院為參加單位的項目172項。我院為參加單位的項目中，采用會議審查方式的96項，采用快速審查方式的76項。

1.2 方法

1.2.1 分組。

回顧性分析多中心臨床試驗的審批各個環(huán)節(jié)的耗時情況。以我院為組長單位的項目為A組，我院作為參加單位的項目為B組。在B組中，采用會議審查方式的為B1組，采用快速審查方式的為B2組。項目一般情況信息來源于國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)的臨床試驗批件或我院藥物/醫(yī)療器械臨床試驗立項申請單。

1.2.2 項目審批的流程。

項目審批需經(jīng)歷立項、倫理審查、簽署合同、啟動試驗等流程。本研究中用于分析時間消耗的信息來源于我院臨床試驗管理信息系統(tǒng)，項目審批總時間定義為從項目立項至首例受試者入組時間，倫理審查時間為立項至獲得倫理批準的時間，簽署合同時間為倫理批準至合同簽署完成的時間，啟動試驗時間為合同簽署完成至首例受試者入組時間(圖1)。

圖1 多中心臨床試驗項目審批流程

1.2.3 項目倫理審查方式。

所有項目均需經(jīng)過我院倫理委員會審查。我院為組長單位的項目均采用會議審查方式。按照我院倫理委員會的審查規(guī)定，我院為參加單位且組長單位已審查通過的項目可采用快速審查方式，也可以應(yīng)申辦方要求或主審委員建議采用會議審查方式。

1.2.4 日期計算。

本研究中所有時間均根據(jù)自然日計算。時間比例為消耗時間占項目總時間的比例。

1.2.5 統(tǒng)計方法。

2 結(jié)果

2.1 項目一般情況

A組與B組項目在試驗類型、類別、期別等方面大致相同。新藥臨床試驗項目占本研究的絕大多數(shù)，醫(yī)療器械臨床試驗僅占10%～20%。試驗藥物性質(zhì)大多為化學(xué)藥物，少數(shù)生物制品，極少數(shù)中藥/天然藥。兩組均以III期臨床試驗為主，約占2/3，其次依次為II期、IV期和I期臨床試驗。A組申辦方性質(zhì)為國內(nèi)企業(yè)的占58.1%，B組國內(nèi)企業(yè)占37.2%。我院作為參加單位的多中心臨床試驗，44.2%的項目倫理審查采用快速審查的方式，具體見表1。

表1 項目一般情況[n(%)]

2.2 審查耗時情況

2.2.1 各階段審查時間。

對于本研究分析的所有項目，在審批過程的三個環(huán)節(jié)中，簽署合同耗費的時間最長，約占審批總時間的41%，倫理審查耗費的時間最短，約占審批總時間的23.2%。無論是否組長單位，各環(huán)節(jié)耗時的分布相似(圖2)。是否組長單位對項目總時間、倫理審查、合同簽署以及項目啟動所需時間未見顯著性影響 (表2) 。

圖2 各階段審查時間所占比例(%)

A組(x±s)B組(x±s)P倫理審查(天)39.46±37.0339.02±37.050.932簽署合同(天)78.04±87.6565.30±52.840.161啟動試驗(天)58.57±69.6160.90±104.480.861項目總時間(天)176.57±109.83165.22±125.140.501

2.2.2 不同倫理審查方式對項目審批效率的影響。

在B組的項目中，采用快速審查方式的項目總時間明顯縮短(P<0.05)。項目總時間的縮短主要是由于在倫理審查的環(huán)節(jié)，快速審查比會議審查耗時平均縮短20天，兩組間具有顯著性差異(P<0.01)，而簽署合同和啟動項目的耗時與倫理審查方式無關(guān)(表3)。

表3 不同倫理審查方式對審查時間的影響

2.2.3 組長單位審批通過至參加單位遞交的時間。

在B2組的項目中，自組長單位倫理審查批準到資料遞交至我院，平均耗時96.54天，相當于項目在我院項目審批平均總時間的69%，明顯高于其他三個環(huán)節(jié)中的任何一個(圖3)。

圖3 參加單位倫理審查各階段耗時

3 討論

多中心試驗中同一試驗方案在不同中心進行，審批過程中既要保證方案在各中心之間保持一致，又要兼顧各中心的特殊性，其審批復(fù)雜性無疑會大大高于單中心試驗。既往的研究中對多中心臨床試驗審批，大多重點關(guān)注倫理審查的環(huán)節(jié)。倫理審查固然是審批的一個重要環(huán)節(jié)，但影響審查效率的還有合同審批和項目啟動的環(huán)節(jié)。

在納入本研究的項目審批過程的三個環(huán)節(jié)中，簽署合同耗費的時間最長，占項目審批總時間的41%，倫理審查耗費的時間最短僅占23.2%。國外的一項回顧性研究也同樣發(fā)現(xiàn)簽署合同消耗的時間對研究啟動延遲影響最大，而倫理審查耗時僅占項目啟動總時間的25%[5]。因此，本研究的結(jié)果提示從審批環(huán)節(jié)中耗時最長的環(huán)節(jié)入手，切實縮短合同審批耗時，可能對于提高項目審批效率起到事半功倍的作用。各臨床試驗機構(gòu)可以制定合同模板、提供合同審批注意事項、設(shè)立專人負責合同審批、優(yōu)化合同審批流程、建立良好的溝通反饋機制。同時申辦方或合同研究組織應(yīng)該關(guān)注各中心的合同審批要求、加強與機構(gòu)的溝通、改善內(nèi)部流程、減少無必要的反復(fù)修改以及在申辦方內(nèi)部的時間消耗，將會大大有利于縮短臨床試驗耗時。

此外，項目啟動時間較長也不容忽視。在倫理審查已經(jīng)通過、合同已經(jīng)簽署的前提下，目前啟動項目仍需較長時間，成為項目審批中耗時第二多的環(huán)節(jié)，這往往是準備不足造成的，而這部分時間應(yīng)該非常容易被縮短。只要申辦方和研究者在籌備項目的過程中做好充分準備，以求在倫理和合同審批完成后盡快開始啟動試驗。

多中心臨床試驗中，現(xiàn)有的倫理審查體系導(dǎo)致資源浪費和審查延遲、審批效率不高一直被詬病[3]。甚至于在一項對于主要研究者的調(diào)查中，有1/3的研究者認為倫理委員會阻礙了醫(yī)學(xué)創(chuàng)新[4]。因此，加速倫理審查，提高項目的審批效率成為研究參與各方的共同愿望。倫理審查是項目審批環(huán)節(jié)中的重要一環(huán)。多中心臨床試驗采用何種倫理審查模式，在國內(nèi)外業(yè)界一直存在爭議且無統(tǒng)一的法規(guī)規(guī)定。中心倫理審查的模式有助于提高多中心臨床試驗的審查效率并減少花費[6]，而參加單位倫理委員會分別審查的最大優(yōu)勢就是熟悉本機構(gòu)臨床試驗實施環(huán)境和流程，了解負責或參與臨床試驗研究者的資格與經(jīng)驗、了解他們是否有充分的時間開展臨床試驗、人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗要求[7]。中心倫理審查模式雖然效率較高，但難免有“一言堂”的嫌疑,不利于采納多方意見，在美國并未被廣泛采用[8]，國內(nèi)采用的也較少[9]。目前國內(nèi)多中心臨床試驗的倫理審查模式主要有：各中心分別審查、組長單位審批后分中心備案、組長單位審批后分中心再審。它們各有利弊，并且分別適合不同規(guī)模和能力的倫理委員會，受篇幅和內(nèi)容的限制，本文不對哪種方式更為合理展開討論。

由于在我中心，所有項目均需經(jīng)過我院倫理委員會審查，同時為了在保證審查質(zhì)量的前提下，提高審查效率，允許對已經(jīng)被組長單位倫理委員會審查批準的項目采用快速審查，因此分析在這種審查模式下，是否能提高審批效率，可為探索多中心試驗的審查提供一定依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，對于組長單位已經(jīng)批準通過的項目，參加單位如果需要再審查，不同的倫理審查方式對項目的審批效率可產(chǎn)生顯著的影響。在B組的172個項目中，有55.8%的項目采用會議審查，44.2 %的項目采用快速審查。而采用快速審查方式的項目，平均倫理審查時間比會議審查項目縮短20天，從而顯著提高了總審查效率(P<0.05)。目前國內(nèi)的法規(guī)對于多中心臨床試驗的倫理審查方式未做出明確規(guī)定。雖然2010版《藥物臨床試驗倫理審工作指導(dǎo)原則》中規(guī)定的可采用快速審查方式的情形中并未包含這一情況[10]，但在2016年頒布的《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中對于多中心臨床試驗的倫理審查則規(guī)定，“參加試驗的其他臨床試驗機構(gòu)倫理委員會在接受牽頭單位倫理委員會審查意見的前提下，可以采用會議審查或者文件審查的方式”[11]，從而使參加單位在倫理審查時選擇不同的審查方式有了一定的法規(guī)依據(jù)。我院倫理委員會依據(jù)法規(guī)的規(guī)定，結(jié)合審查項目的風險程度確定審查方式。國外的研究證實，多中心臨床試驗方案在不同中心分別審查時，幾乎不會或很少對方案進行修改，我們也認為組長單位審查通過的項目，其科學(xué)性和倫理性應(yīng)該已經(jīng)有了基本的保證，因此，為簡化審查流程、提高審查效率，對這類項目進行快速審查，在審查質(zhì)量上，可以避免不審查直接備案帶來的由于單中心審查局限性而導(dǎo)致的擔憂，在審查效率上，又可以避免重復(fù)會議審查帶來的時間浪費。

我們的研究中還發(fā)現(xiàn)，在我們醫(yī)院作為參加單位的項目中，組長單位倫理審查批準后，平均需要 96.54天項目資料才遞交到我院。這段時間雖然不是我中心可以控制的，但耗時之長，已相當于該類項目在我院總審批時間的2/3，顯著長于項目到達我院后任何一個審批環(huán)節(jié)的耗時。既然組長單位倫理已經(jīng)批準，說明項目的前期準備工作已經(jīng)全部完成，在這個環(huán)節(jié)消耗時間完全沒有必要，而這部分時間在既往的各種分析討論中幾乎從未被提及。無論是組長單位還是參加單位，申辦方應(yīng)該了解各分中心的遞交要求，做好充分的準備，前期準備工作完成后及時遞交倫理審查，也可以大大提高試驗審批效率。

總之，多中心臨床試驗的審批環(huán)節(jié)中耗時最多的合同審批對于提高效率不容忽視。盡管多中心臨床試驗的倫理審批有其特殊性，哪種審查模式最優(yōu)尚無定論，但在組長單位倫理批準后，各參加單位如果采用快速審查的方式，同時敦促申辦方在準備工作完成后盡快提交審查將有望提高審查效率。

[1] 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(2003)[EB/OL].(2003-08-06)[2016-12-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL1031/24473.html.

[2] 李棟.國際多中心藥物臨床試驗倫理審查的困境與對策研究[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2014,27(1):38-40.

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[6] Wagner TH, Murray C, Goldberg J,et al. Costs and benefits of the National Cancer Institute Central Institutional Review Board [J]. J Clin Oncol 2010, 28(4):662-666.

[7] 梁偉雄. 藥物臨床試驗中不同倫理審查模式的比較[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2014,27(3):330-332.

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[10] 藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則[EB/OL].(2010-11-02)[2016-12-30].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/55613.html.

[11] 醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(2016)[EB/OL].(2016-03-26)[2016-12-20]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0051/148080.html.

DiscussiononHowtoImprovetheApprovalEfficiencyofMulticenterClinicalTrials

BAIHua,SUNYan,SONGYajing,ZHONGWen

(ClinicalPharmacologyResearchCenter,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100032,China,E-mail:baih@pumch.cn)

Objective: To analyze the time consumption in the review of multicenter clinical trials and to explore the methods of improving the approval efficiency.MethodsWe retrospectively analyzed 246 multicenter clinical trials approved by our hospital from 2012. Group A were trials that our hospital was the leading site while group B were those not. In group B, trials were divided into group B1 (conference review) and B2 (expeditedreview)according to the ethical review methods. Each group’s ethical review time, contract signature time, starting experiment time, the total time consumption of review, and the time from the leading site approving to the participating site submitting application were analyzed.ResultsIn the review of multicenter clinical trials, contract signature cost the most time, accounting for 41%.There was no significant difference in terms of whether to be the leading site. The total time consumption of group B1 and group B2 was 180.94 days and 140.36 days (P<0.05), respectively. The average ethical review time of group B1 was about 20 days longer than group B2 (P<0.01). There were 96.54 days that the leading site submitted review materials to the participating site after approved.ConclusionsIn multicenter clinical trials, for those the leading site has already approved, immediate submission to participating site and choosing the expedited review method may improve the ethical review efficiency, thereby shorten the total approval time consumption.

Multicenter Clinical Trials; Approval Efficiency; Ethical Review

R197.32

A

1001-8565(2017)07-0859-05

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.07.15

2017-03-31〕

2017-05-20〕

〔編 輯 吉鵬程〕