阿莫西林克拉維酸鉀片劑的關鍵質量屬性與控制

吳寧

摘 要：阿莫西林克拉維酸鉀片劑關鍵質量屬性的有效落實，一方面能夠為相關藥品制備工作提供更加全面的質量保障前提，由此增強藥品生產的可控性；另一方面能夠憑借藥品質量影響因素，制定更完善的藥品產業鏈條，由此提升藥品生產質量水準，以便為藥品服用患者提供更全面的質量保障。所以，本文將著重對片接關鍵質量屬性因素進行著重分析，以便為藥品產業提供新的發展思路。

關鍵詞：阿莫西林克拉維酸鉀；片劑制備；關鍵屬性；質量控制

1 阿莫西林克拉維酸鉀片劑關鍵質量屬性探討的必要性

我國藥品安全管理體制隨經濟發展越發完善，傳統的藥品片劑制備技術早已無法滿足現階段市場藥品市場需求，特別是藥品質量管控這一方面，更需要完善的管理措施與制備流程，才能確保藥品生產水準能夠貼合藥品經濟市場可持續發展的需求。期間，基于阿莫西林克拉維酸鉀片劑藥品的臨床特性和以往的制備資料可知，此類藥品生產質量水平的提升，需要從工藝路線、原輔料屬性與工藝參數等多方面分析，才能為后續藥品服用質量提供保障。

2 實驗材料與方法

2.1 儀器與樣品材料

實驗儀器：真空烘箱、熱重分析儀、射線衍射儀、元素分析軟件、高效液相色譜儀、網絡工作站、水分活度儀、統計學軟件。

實驗藥品：阿莫西林三水合物原料、阿莫西林克拉維酸鉀片劑、阿莫西林對照品、克拉維酸鉀對照品、阿莫西林噻唑酸對照品、2'，5'-二酮哌嗪-2阿莫西林對照品、2'，5'-二酮哌嗪-2阿莫西林對照品、阿莫西林閉環二聚體對照品和阿莫西林閉環三聚體對照品；色譜純為乙腈與磷酸二氫鉀。

2.2 藥品色譜條件

色譜柱：C18（4.6mm×250mm，5μm）；流動相：流動相A：0.01mol·L-1KH2PO4（用2mol·L-1NaOH調節pH至6.0），流動相B：0.01mol·L-1KH2PO4-CH3CN（20∶80）；流速：1.0mL·min-1；檢測器：紫外PDA；檢測波長：230nm；柱溫：30℃；進樣器溫度：4℃；進樣體積：20μL；梯度洗脫[0min（98%A～2%B）；20min（70%A～30%B）；22min（98%A～2%B）；32min（98%A～2%B）]。

2.3 雜質的確認方法

采用柱切換HPLCMS方法，色譜柱為C18（150mm×4.6mm，5μm）；切換閥：六通閥A和B；切換用定量環體積：500μL；流動相：C相：含有0.5%甲酸的水溶液；D相：乙腈？0.5%甲酸溶液（90∶10）；梯度洗脫[0min（100%C～0%B）；5.5min（100%C～0%D）；25min（0%C～100%D）；30min（0%C～100%D）]。

（1）真空干燥法。根據阿莫西林克拉維酸鉀藥品特性，可將阿莫西林三水合物原料置于真空烘箱中，將溫度設為30℃，由此確保在恒溫環境中使藥品中含有水分不斷蒸發，以保持藥品的干燥性。期間，藥品需在不同時間點進行規律性取樣，由此測定散失的重量，直至數據趨于恒重，且不同含水量的藥物具備對應樣品，才能更細致的判別阿莫西林克拉維酸鉀片劑的質量。（2）熱重分析法。在確定阿莫西林克拉維酸鉀片劑中結晶水的含量與質量同時，需要以5℃/min逐步升溫至60℃，確保對期間結晶水蒸發速率能有效記錄，同時能細致判別熱重結晶水的靈敏度，以便判定片劑的穩定性能。（3）水活度方法。在測定水活度之前，必須對檢測儀器的標準數值進行校對，而后再取出定量藥品，將其置于水活度分析盒中，將盒敞口至儀器樣品倉中，待防止20min左右，再對已經反映平衡的藥品材料進行測定，確保每種樣品均測定5次，取實驗平均值。

3 實驗結果與討論

3.1 雜質譜分析

采用雜質對照品結合二維色譜-質譜分析和文獻結果對諸雜質峰的結構進行歸屬。雜質峰1為α苯甘氨酸；雜質峰2和雜質峰3均為阿莫西林噻唑酸同分異構體。雜質2為S構型，雜質3為R構型。雜質峰5經過二維色譜分離，發現其為含2個雜質的共流出峰，分別稱雜質5a和5b；雜質5a為α苯甘氨酸和阿莫西林游離氨基發生親核取代反應，形成的副產物，雜質5b為阿莫西林噻唑酸受熱脫羧形成的5S-阿莫西林脫羧青霉噻唑酸。雜質峰6也為含雜質6a和雜質6b的共出峰；雜質6a為阿莫西林開環二聚體，雜質6b為阿莫西林二聚體的脫羧產物。雜質7為2'，5'-二酮哌嗪-2R-阿莫西林。雜質8為5R-阿莫西林脫羧青霉噻唑酸。雜質10為阿莫西林閉環二聚體；雜質11為阿莫西林閉環三聚體。雜質峰4、9、12和13的結構也與阿莫西林有關，但目前無法準確歸屬；其中雜質9和雜質13在樣品的諸加速降解試驗中均不增加，提示其為來自原料的工藝雜質。

3.2 片劑關鍵質量屬性分析

以雜質譜為指針，分析阿莫西林克拉維酸鉀片的關鍵質量屬性。大部分樣品的雜質譜相似，阿莫西林閉環二聚體的標準偏差最大，說明其在各企業樣品中的含量差異最大。以13個雜質為指針，采用聚類方法對152批片劑進行分析，全部樣品可分成5類：其中第Ⅴ類樣品中諸雜質的含量均較低，代表了理想的情況；第Ⅳ類樣品中除雜質10的含量較高外，雜質9、13的含量也相對較高，由于雜質9和13為工藝雜質，提示該類產品中使用的阿莫西林原料含雜質較多，而阿莫西林噻唑酸和阿莫西林脫羧青霉噻唑酸含量較高，提示工藝過程中伴隨阿莫西林水解并受熱脫羧情況；第Ⅲ類樣品中除雜質10的含量較高外，雜質3、8、9含量相對較高，同樣提示阿莫西林原料質量不好，且工藝過程中伴隨有阿莫西林水解和受熱脫羧情況；第Ⅱ類樣品中只有雜質10含量較高；第Ⅰ類樣品中雜質10和雜質6含量相對較高，即后兩類樣品中二聚體的含量均較高。上述結果揭示，生產過程中首先要防止阿莫西林的聚合，其次是抑制阿莫西林的水解。

3.3 藥品質量控制關鍵點

阿莫西林克拉維酸鉀片劑生產期間，通常需對輔料進行精細化處理，確保稱量后能夠充分且均勻的混合，再將混合粉末以干法制粒，期間需保持適宜的溫度與濕度環境，對藥品進行篩選整粒，才能更好的是顆粒與輔料進行混合，并進一步將其壓片，采取專業密封的包裝將其保管，才能進一步銷往藥品市場。根據以往藥品制備方案可知，阿莫西林三水混合物最穩定的形態為晶體形態，而片劑中的藥品目標便是將其制備成三水混合物，但從實際制備結果來看，此措施會是樣品失水率極大增加，且藥品閉環二聚體含量也會逐漸增加，而藥品中雜質含量并不會因此受到影響。但若是出現受潮等情況，則會導致片劑晶體結構發生變化，如此更促進了閉環二聚體雜質的產生，使藥品自身衍生出更難以處理的雜質，更會影響整體藥品質量的制備水準。

另外，吸附在片劑表面的水分更易參與到藥物降解的反應中。自由水在藥品制備過程中屬于流動相，從阿莫西林克拉維酸鉀片劑制備流程與顆粒穩定性角度來看，能夠極大影響藥品物理性，使部分藥性融于水分子內，如此便改變了片劑在試驗中的講解速率，是藥品制備的質量水準整體下滑。

4 結束語

阿莫西林克拉維酸鉀片劑生產中有效落實關鍵質量屬性理念，不但能夠為藥品制備工藝提供更加完善的技術措施，增強藥品生產的可控性，同時更能提供完善的技術保障措施，提升整體藥品生產質量，由此真正鞏固藥品企業在經濟市場環境中的地位。故而，在論述阿莫西林克拉維酸鉀片劑的關鍵質量屬性與控制期間，必須明確藥品影響因素，并提供有效且可控的完善措施，才能為后續藥品產業的發展提供延續性保障。

參考文獻

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