非酮癥糖尿病患者糖化血紅蛋白與紅細胞分布寬度變異系數和甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率的相關性及其變化的影響因素研究

彭韋霞，賀佩祥，劉麗君，鐘雅琴，彭 可，李菊香，徐雪輝，丁 婷，陳 鋒

·論著·

非酮癥糖尿病患者糖化血紅蛋白與紅細胞分布寬度變異系數和甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率的相關性及其變化的影響因素研究

彭韋霞，賀佩祥*，劉麗君，鐘雅琴，彭 可，李菊香，徐雪輝，丁 婷，陳 鋒

目的分析非酮癥糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)與紅細胞分布寬度變異系數(RDW-CV)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率的相關性，并探討HbA1c變化的影響因素。方法選取2014年3月—2016年4月在益陽市中心醫院內分泌科住院的符合納入標準的非酮癥糖尿病患者413例。依據患者HbA1c進行分組:HbA1c≤7.5%組(A組，n=128)、7.5%

糖尿病，非酮癥性；血紅蛋白A，糖基化；紅細胞分布寬度；甲狀腺過氧化酶；影響因素分析

病程<1年的非酮癥糖尿病患者常被定義為新診斷的糖尿病患者，其慢性并發癥相對較少，且糖尿病藥物干預相對較少。研究顯示，病程<1年的非酮癥糖尿病患者甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性率較高[1]。紅細胞分布寬度變異系數(RDW-CV)被認為是一種反映炎性反應及氧化應激的新型標志物，與心腦血管病、系統性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、糖尿病有關[2]。有研究認為糖尿病患者糖化血紅蛋白(HbA1c)與RDW-CV存在相關性[3]。但臨床對非酮癥糖尿病患者HbA1c、RDW-CV、TPOAb關系的研究較少，本研究分析了非酮癥糖尿病患者HbA1c、RDW-CV、TPOAb的相關性，并探討了HbA1c變化的影響因素，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)符合1999年WHO糖尿病診斷標準[4]，病程<1年；(2)1年內未出現過酮癥。排除標準：(1)血液系統疾病，近期有出血史，已接受血液透析和/或腹膜透析；(2)肝、腎移植；(3)惡性腫瘤；(4)胰升糖素瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、舒血管腸肽瘤、生長抑素瘤、類癌及類癌綜合征等；(5)近期患感染性疾病；(6)妊娠期或哺乳期；(7)既往有甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、甲狀腺結節等病史，或近期服用影響甲狀腺功能的藥物。

1.2 一般資料 選取2014年3月—2016年4月在益陽市中心醫院內分泌科住院的符合納入標準的非酮癥糖尿病患者413例。其中男230例，女183例；年齡22～84歲，平均年齡(51.6±8.2)歲；病程0.5～12.0個月，平均病程(6.6±2.4)個月。患者均對本研究知情，并簽署知情同意書。

本文要點：

紅細胞分布寬度變異系數(RDW-CV)是目前研究較熱的炎性指標之一。本研究發現其與診斷時間<1年的非酮癥糖尿病患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)明顯相關，但與C反應蛋白并無關系,提示RDW-CV可能是比C反應蛋白更加敏感的炎性指標；甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)是免疫性甲狀腺疾病的標志物，本研究發現隨著HbA1c增加，TPOAb也有增加趨勢，提示TPOAb與RDW-CV可能存在相關性。

1.3 方法 依據患者HbA1c進行分組:HbA1c≤7.5%組(A組，n=128)、7.5%

采用全自動血液分析儀(德國拜耳公司)檢測RDW-CV。采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)檢測低密度脂蛋白(LDL)、總膽固醇(TC)、24 h尿微量清蛋白(24 h UAE)、C反應蛋白(CRP)。采用固相化學發光儀(德國拜耳公司)檢測患者空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(PCP)、甲狀腺功能〔游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)〕、TPOAb；采用糖尿病自身抗體免疫印跡試劑盒(深圳伯勞特生物制品有限公司)檢測谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)。

1.4 觀察指標 比較3組患者性別、年齡、病程、體質指數(BMI)、RDW-CV、LDL、TC、24 h UAE、CRP、FCP、PCP、FT3、FT4、TSH、GADA陽性率、TPOAb陽性率，分析HbA1c與上述指標的相關性及影響患者HbA1c變化的獨立危險因素。

2 結果

2.1 3組患者觀察指標比較 3組患者性別、年齡、BMI、LDL、TC、24 h UAE、CRP、FCP、PCP、FT3、FT4及GADA陽性率比較，差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者病程、RDW-CV、TSH及TPOAb陽性率比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中B組、C組患者病程長于A組，RDW-CV大于A組，TSH及TPOAb陽性率高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；C組患者病程長于B組，RDW-CV大于B組，TSH、TPOAb陽性率高于B組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 HbA1c與各觀察指標的相關性分析 患者病程(8.9±2.1)個月，RDW-CV為(13.8±1.6)%，TSH(3.66±1.24)mU/L；Spearman秩相關分析結果顯示，HbA1c與病程、RDW-CV、TPOAb陽性率、TSH呈正相關(rs值分別為0.681、0.630、0.432、0.438，P值分別為<0.001、<0.001、0.001、0.001)。

2.3 非酮癥糖尿病患者HbA1c變化影響因素的多因素Logistic回歸分析 以HbA1c為因變量，以病程、RDW-CV、TPOAb陽性率、TSH為自變量(賦值見表2)進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，RDW-CV、TPOAb陽性率、TSH是非酮癥糖尿病患者HbA1c變化的獨立危險因素(P<0.05，見表3)。

表2 非酮癥糖尿病患者HbA1c變化影響因素的多因素Logistic回歸分析的賦值表

Table2 Assignment for factors associated with the changes in HbA1clevel in nonketotic diabetic patients analyzed with multivariate Logistic regression models

變量賦值HbA1c(%)≤7.5=0,>7.5=1病程(月)≤6=0,>6=1RDW-CV(%)≤14.5=0,>14.5=1TPOAb陽性率陰性=0,陽性=1TSH(mU/L)<4.2=0,≥4.2=1

表3 非酮癥糖尿病患者HbA1c變化影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis of the factors associated with HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients

變量βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)RDW-CV0.7050.3069.1490.0022.024(1.237,4.103)TPOAb陽性率0.2180.0795.0940.0241.243(1.134,1.548)TSH0.6100.1857.1390.0081.814(1.567,3.234)

表1 3組患者觀察指標比較

注：A組為糖化血紅蛋白(HbA1c)≤7.5%組，B組為7.5%

3 討論

紅細胞分布寬度(RDW)常用于觀察紅細胞大小不均的程度。RDW-CV的參考范圍為11.5%～14.5%，數值越高，表明紅細胞大小變異程度越高[5]。非酮癥糖尿病可增強機體的血管炎性反應和氧化應激反應，而血管炎性反應影響紅細胞生成及其變形性，從而導致RDW上升[6]。MALANDRINO等[7]研究表明，在無明顯血管并發癥的糖尿病患者中，RDW的升高與大血管、微血管并發癥發生率呈正相關。呂衛華等[8]發現在老年糖尿病患者中,RDW-CV的升高與踝肱指數(ABI)降低及外周動脈疾病發病率升高有關。

既往研究表明，HbA1c與糖尿病患者的病程有關[9]，本研究亦得出非酮癥糖尿病患者中HbA1c與病程呈正相關的結論。本研究依據患者HbA1c進行分組，發現不同HbA1c患者的RDW-CV存在顯著差異。進一步分析發現，隨著HbA1c的增高，RDW-CV也隨之增高，二者呈正相關，這與既往研究結果相似[10-11]。楊文等[10]發現2型糖尿病患者RDW較高，而空腹血糖、糖耐量異常的患者RDW無明顯變化，且RDW的變化與空腹血糖有關。路洪祥等[11]發現糖尿病患者RDW-CV與HbA1c有同步增高或降低的趨勢。分析本研究及上述研究可能的機制為，高血糖通過多種途徑刺激機體產生大量氧自由基，使機體處于高氧化應激狀態，而氧化應激可降低紅細胞成熟率和壽命；高血糖增強了細胞膜的糖基化作用，從而引發酶活性改變、氧釋放量下降、膜流動性減弱，導致紅細胞變形能力減小，形態大小的異質性增加。慢性高血糖還可通過多種途徑損傷血管內皮，血管內皮受損時內皮下膠原暴露，組織因子釋放增多，凝血途徑被激活，使血液呈高凝狀態，影響微循環血流灌注，使組織缺氧加重，進而引發或促進微血管病變，造成組織器官損傷，引起紅細胞形態大小的異質性[12-13]。另外，本研究還納入了另一個炎性指標——CRP，發現不同HbA1c患者的CRP并無差異，而RDW-CV存在顯著差異，提示RDW-CV可能早于CRP反應血糖變化引起的氧化應激反應，但這還需要進一步研究驗證。

蔣秋明等[14]發現，1型糖尿病患者TSH>4.5 μU/ml的比例顯著高于2型糖尿病患者，且糖尿病患者TSH升高與HbA1c和疾病類型有關，TSH越高的患者HbA1c越高。亦有研究顯示，2型糖尿病患者HbA1c與FT3呈負相關，且甲狀腺激素水平紊亂與長期高血糖有關[15]。本研究結果也顯示，非酮癥糖尿病患者不同血糖水平下，TSH、TPOAb陽性率均有顯著差異，HbA1c與TPOAb陽性率、TSH呈正相關，且TSH、TPOAb陽性率是患者HbA1c變化的獨立危險因素；HbA1c與TPOAb陽性率的關系目前尚無報道，長期的高血糖可能在免疫性甲狀腺疾病的發生機制中起一定作用，但二者相互作用的具體機制仍需進一步基礎研究證實。

綜上所述，長期的高血糖且血糖控制情況越差，紅細胞形態改變越明顯，免疫性甲狀腺疾病發生的可能性越大，反過來受高血糖影響而發生改變的RDW及甲狀腺的免疫激活可能導致血糖控制更加困難，RDW-CV可能成為新的敏感且廉價的糖尿病病情監測指標，但具體機制目前尚不明確，還需要進一步行基礎研究及大樣本的隨機對照研究證實。

作者貢獻：彭韋霞進行文章的構思與設計，撰寫論文；彭韋霞、賀佩祥、劉麗君進行研究的實施與可行性分析；彭韋霞、劉麗君、鐘雅琴收集數據；彭可、李菊香、徐雪輝整理數據；丁婷進行統計學處理；彭韋霞、賀佩祥進行結果分析與解釋；陳鋒負責論文的修訂；鐘雅琴、丁婷負責文章的質量控制及審校；賀佩祥、劉麗君對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

本研究不足之處：

本研究為回顧性研究，科研價值弱于隨機對照研究，炎性指標變化可能是體內免疫激活的表現，但因何種機制升高，仍需進一步行基礎研究及大樣本的臨床研究證實。

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006.

RelationshipofHbA1cwithRDW-CVandTPOAbandAssociatedFactorsforHbA1cChangesinNonketoticDiabeticPatients

PENGWei-xia,HEPei-xiang*,LIULi-jun,ZHONGYa-qin,PENGKe，LIJu-xiang,XUXue-hui,DINGTing,CHENFeng

DepartmentofEndocrinology,YiyangCentralHospital,Yiyang413000,China

*Correspondingauthor:HEPei-xiang，Chiefphysician；E-mail：hpxdm@126.com

ObjectiveTo investigate the relationship of glycated hemoglobin(HbA1c) with red blood cell distribution width(RDW-CV) and thyroid peroxidase antibody(TPOAb),and the associated factors for HbA1cchanges in nonketotic diabetic patients.MethodsAccording to the inclusion criteria,we selected 413 nonketotic diabetic patients who

inpatient treatment in Department of Endocrinology of Yiyang Central Hospital from March 2014 to April 2016.The patients were grouped according to HbA1clevel:HbA1c≤7.5%(group A,n=128),7.5%

Diabetes mellitus,ketosis-resistan；Hemoglobin A,glycosylated；Red cell distribution width；Thyroid peroxidase；Root cause analysis

湖南省醫藥衛生科研計劃項目(B2014-174)

413000湖南省益陽市中心醫院內分泌科

*通信作者：賀佩祥，主任醫師；E-mail：hpxdm@126.com

R 587.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.153

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2017-06-02；

2017-10-12)

毛亞敏)