奇正消痛貼膏治療骨性關節炎疼痛的藥物經濟學評價

徐 菲，楊克新，劉國恩，朱立國

·用藥指導·

奇正消痛貼膏治療骨性關節炎疼痛的藥物經濟學評價

徐 菲1，楊克新2，劉國恩3*，朱立國2

目的評估奇正消痛貼膏治療骨性關節炎(OA)疼痛的成本-效果和成本-效用。方法2013年1月—2014年3月采取多階段抽樣方式，在全國15個城市(包括北京、拉薩、太原、濟南、武漢、洛陽、西寧、鄭州、杭州、唐山、溫州、天津、漯河、重慶、瑞安)22家醫院選取OA患者750例，入組患者根據實際使用的治療藥物自然分組，試驗組(360例)為采用奇正消痛貼膏治療的患者，對照組(390例)為采用云南白藥膏治療的患者。選取疼痛天數和治療終點時視覺模擬評分法(VAS)評分為效果指標，質量調整生命年(QALYs)為效用指標，采用傾向得分匹配法平衡組間混雜因素的影響，在匹配樣本中比較兩組效果、效用和成本的差異，并進行成本-效果分析和成本-效用分析。結果共730例樣本符合匹配要求納入分析，經匹配后所有基線特征在兩組間分布均衡。經匹配后OA疼痛天數，試驗組比對照組少5.3 d(43.8 d與49.1 d，P<0.05)；治療終點VAS評分，試驗組比對照組低0.85分(2.65 分與3.50分,P<0.01)；QALYs,試驗組比對照組多0.01(0.19與0.18，P<0.01)；總成本，試驗組比對照組高957元(1 968元與1 011元，P<0.01)；構成總成本的各分項成本(直接醫療成本和間接成本)均為試驗組高于對照組(P<0.05)。以疼痛天數作為效果指標，得到的增量成本-效果比為-182元/d；以治療終點VAS評分作為效果指標，所得到的增量成本-效果比為-1 131元/分；以QALYs為效用值指標，得到的增量成本-效用比為86 400元/QALYs。結論基于WHO建議的成本-效用閾值為3倍人均GDP的標準，相對于云南白藥膏，在OA治療中奇正消痛貼膏具有成本-效用價值。

骨關節炎；疼痛；經濟學，藥學

骨性關節炎(OA)又稱骨關節炎、退行性關節炎和增生性關節炎，常伴隨關節軟骨損傷和骨質增生，主要表現為關節疼痛和活動不靈活，嚴重時會導致關節畸形及功能障礙[1]。OA的患病率隨年齡的增長而增加，雖然目前普遍認為OA的發病與軟骨退變、遺傳因素和環境因素相關，但其發病機制仍不明確[2]。

全球約有10%的男性、18%的女性患有OA[1]，且以老年患者多見，在60歲以上的人群中OA患病率可達50%，75歲人群中達80%[3]。目前中國尚無全國范圍內的大樣本OA流行病學調查[4]。一項針對中國OA流行病學的Meta分析表明，OA是中國中老年人群中最常見的關節疾病，發病率呈現明顯的地域、年齡、性別差異，其中膝關節OA患病率男性為14.2%，女性為24.4%，我國東部、北部地區高于南部、西部地區[2]。OA的致殘率高達53%[3]，導致了沉重的疾病負擔和社會經濟負擔。

減輕或控制疼痛、預防功能障礙和改善患者的生活質量是OA的治療目標[5]。OA治療方案包括非藥物治療、藥物治療和外科治療[3]。其中藥物治療包括局部藥物治療、全身藥物治療和改善病情類的藥物(如軟骨保護劑)等。局部藥物治療以緩解關節疼痛為目的，通常能夠有效緩解輕中度關節疼痛，中重度疼痛一般為局部用藥與口服非甾體抗炎藥(NSAIDs)聯合使用。局部藥物一般包括乳膠劑、膏劑、貼劑等，不良反應相比全身藥物小。根據已有的循證醫學證據，長期口服NSAIDs會導致嚴重的不良反應，因此推薦有限制的使用該類藥物[6]。NSAIDs的胃腸道不良反應給患者和社會帶來了沉重的經濟負擔，不良反應的治療成本甚至會高出藥物本身的成本[7]。

藏藥奇正消痛貼膏具有強筋骨、消腫痛、活血化瘀、祛風散熱、溫經除濕等功效，并且為獨特的濕潤劑型，使藥物在患病部位溶出快、起效快，從而具有快速止痛、強效鎮痛和持久祛痛的效果，用于治療OA疼痛療效確切[8]，然而目前尚缺乏明確的藥物經濟學證據證明其相比于同類別產品的經濟性。本研究基于一項前瞻性觀察研究，對奇正消痛貼膏和云南白藥膏治療OA疼痛進行藥物經濟學評價，以期為藥物合理定價和指導合理用藥提供科學依據。

本研究的意義：

本研究利用藥物經濟學理論對我國的傳統醫藥進行評價。研究設計方面，在遵循藥物經濟學評價原則的基礎上，采用大樣本的真實世界觀察性研究收集數據，能夠更好地反映藥物在實際應用中的療效和成本。在分析方法上，根據觀察性研究的特點采用了傾向得分匹配(PSM)的方法平衡組間差異。在研究內容中，除了疼痛天數、視覺模擬評分法評分等效果指標，還包括了以質量調整生命年為代表的效用指標，使得本研究的結果更加具有可比性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2013年1月—2014年3月采取多階段抽樣方式，在全國15個城市(包括北京、拉薩、太原、濟南、武漢、洛陽、西寧、鄭州、杭州、唐山、溫州、天津、漯河、重慶、瑞安)22家醫院選取OA患者750例，從入組開始觀察隨訪12周，每4周就診隨訪1次。在基線及隨訪時通過對患者調查和患者日志的方式收集患者基本情況、OA病情、疼痛情況、處方情況、生活質量、治療情況、不良事件情況和成本等藥物經濟學評價所需的相關信息。本研究獲得北京大學第三醫院倫理委員會批準，患者均已簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 本研究采用真實世界觀察性研究設計，為符合研究要求，在納入患者時采取了盡可能代表真實患者人群的納入、排除標準。納入標準：符合西醫OA的診斷標準[3]，治療中使用了奇正消痛貼膏或云南白藥膏。排除標準：在治療中同時使用了奇正消痛貼膏和云南白藥膏的患者、對研究藥物過敏或因其他原因未使用研究藥物的患者以及失訪患者。

1.3 治療方法 入組患者根據實際使用的治療藥物自然分組，試驗組(360例)為采用奇正消痛貼膏治療的患者，對照組(390例)為采用云南白藥膏治療的患者。本研究不干預患者用藥，患者根據醫生處方和建議的用法用量使用治療藥物。研究者對患者進行觀察隨訪，每4周對患者進行1次隨訪，共隨訪12周。患者的相關信息在前來就診時由經過培訓的醫生收集，如果在隨訪時間患者未來就診，則由專業調查員采用入戶調查的方式收集。對于所收集到的信息，由質控人員進行稽查，核對其真實性，并通過一致性檢驗和邏輯核查等手段確保數據的準確性。

1.4 結果指標

1.4.1 效果指標 疼痛評價采用視覺模擬評分法(VAS)，在紙上畫一條10 cm的線段，線段的一端為0表示無痛，另一端為10表示劇痛，中間部分表示不同程度的疼痛。患者每天根據自我感覺在橫線上畫一點，表示疼痛的程度，該點即為VAS評分。根據患者日志，記錄每個月因OA疼痛天數和治療終點時VAS評分作為效果指標。

1.4.2 效用指標 采用質量調整生命年(QALYs)作為效用指標，使用通用量表EQ-5D測量效用值，從入組開始每4周測定1次。在效用值為縱軸、生存時間為橫軸的坐標系中，以歷次效用值連線的曲線下面積計算QALYs，采用基于中國人群的EQ-5D效用值積分體系將EQ-5D五個維度的狀態轉換為效用值[9]。

1.4.3 成本 本研究采用全社會角度，成本包括直接成本(由直接醫療成本和直接非醫療成本構成)和間接成本。直接醫療成本包括治療產生的藥物費用、掛號費、診療費、檢查費和其他治療費用；直接非醫療成本包括就診過程中產生的交通費、食宿費和護工陪護費；間接成本指的是患者及其家屬的勞動時間損失，本研究采用平均工資法計算。

1.5 傾向得分匹配(PSM) 在觀察性研究中，研究對象不經過隨機化分組，而是根據醫生處方及個體意愿形成的自然分組，在組間常具有基線特征不均衡的特點，為評價不同治療方案對結果的真實影響，首先需要平衡分組間的基線差異。PSM是用于觀察性研究平衡組間差異的一種有效方法，在藥物經濟學評價中也得到了越來越多的應用[10]。本研究首先采用Logistic回歸估計每例患者接受奇正消痛貼膏的傾向得分，然后采用核匹配的方法，將兩組患者進行匹配，在符合匹配要求的樣本中計算相應結果指標的差異。

2 結果

2.1 基線資料匹配前及匹配后比較 在研究期間共納入750例OA患者，試驗組360例，對照組390例。通過逐步Logistic回歸篩選匹配前的差異在0.1水平上顯著的特征變量(逐步Logistic回歸的變量及賦值見表1)，結果顯示，匹配前兩組在婚姻狀況、醫保類型(新型農村合作醫療、公費醫療、商業保險)、自評健康(好、一般、差)、收入分層(高、較高)、基線效用值、OA病程(6個月～<1年、5年及以上)、過去1個月疼痛發作次數(6～10次)、過去1個月存在OA疼痛天數等方面具有統計學差異，匹配后，以上基線特征無統計學差異(見表2)。

2.2 產出結果比較 由于匹配后樣本的傾向得分相似，兩組在混雜因素的取值上不存在統計學差異，因此兩組的結果變量的差值即為治療的效果。干預組的平均干預效果(ATT)即是所關注的因采用不同藥物治療產生的差異。匹配后，共有730例患者滿足共同支撐假設從而被作為匹配樣本，其中試驗組340例，對照組390例。匹配后兩組的效果指標差異如下：OA疼痛天數，試驗組比對照組少5.3 d(43.8 d與49.1 d，P<0.05)；治療終點VAS評分，試驗組比對照組低0.85分(2.65 分與3.50分,P<0.01)；QALYs，試驗組比對照組多0.01(0.19與0.18，P<0.01)；總成本，試驗組比對照組高957元(1 968元與1 011元，P<0.01)；構成總成本的各分項成本(直接醫療成本和間接成本)均為試驗組高于對照組(P<0.05，見表3)。

表1 逐步Logistic回歸變量及賦值表

注：VAS=視覺模擬評分法，OA=骨性關節炎

表2 基線變量匹配前和匹配后比較

注：-表示無此數據

2.3 成本-效果分析和成本-效用分析 根據匹配后的結果指標進行成本-效果分析和成本-效用分析。以疼痛天數作為效果指標，得到的增量成本-效果比為-182元/d，即試驗組相比于對照組，OA疼痛每減少1 d 需要多花182元；以治療終點VAS評分作為效果指標，所得到的增量成本-效果比為-1 131元/分，即試驗組相比于對照組，在治療12周的終點時，OA疼痛VAS評分每降低1分需要多花1 131元。以QALYs為效用值指標，得到的增量成本-效用比為86 400元/QALYs，即試驗組相比于對照組，每多獲得1個QALYs需要多花費86 400元(見表4)。

表3 傾向得分匹配后的產出結果

注：aP<0.05,bP<0.01；ATT=干預組的平均干預效果，QALYs=質量調整生命年

表4 成本-效果分析和成本-效用分析

Table4 Cost-effectiveness analysis and cost-utility analysis of the treatment for the experimental group and the control group

項目指標試驗組對照組差值增量成本-效果比(元/d)增量成本-效用比(元/QALYs)成本總成本(元)19681011957--效果疼痛天數(d)43.849.1-5.3-182-治療終點VAS評分(分)2.653.50-0.85-1131-效用QALYs0.190.180.01-86400

注：-表示無此數據

3 討論

本研究是基于真實世界觀察性研究的藥物經濟學評價。以在實際臨床中的OA患者為研究對象，根據實際使用的藥物自然分組，觀察不同藥物對OA疼痛緩解、患者生命質量和總成本的影響。為了減少組間混雜因素的影響，本研究采用PSM對患者進行匹配，在匹配后的樣本中比較各項結果指標的差異，并依此進行成本-效果分析和成本-效用分析。

經匹配后，共有730例患者滿足共同支撐域的要求被納入匹配樣本。對匹配后的樣本進行分析，結果提示，針對OA疼痛試驗組總成本高于對照組(差值為957元)，以疼痛天數作為效果指標增量成本-效果比為-182元/d，以治療終點VAS評分為效果指標增量成本-效果比為-1 131元/分；以QALYs作為效用指標增量成本-效用比為86 400元/QALYs。可見奇正消痛貼膏相比于云南白藥膏具有更好的治療效果，能夠減少患者疼痛天數，提高患者的生命質量，但成本更高。疼痛每減少1 d，試驗組需多付出182元；VAS評分每降低1分，試驗組需多付出1 131元；每增加1個QALY，試驗組需多付出86 400元。根據WHO建議，增量成本-效用比低于人均國內生產總值(GDP)時，所增加的成本完全值得；增量成本-效用比低于3倍人均GDP時，所增加的成本可以接受；增量成本-效用比高于3倍人均GDP時，所增加的成本不值得。2014年中國人均GDP為46 629元[11]，以此為標準，治療OA應用奇正消痛貼膏相比云南白藥膏所增加的成本可以接受。

綜上所述，從全社會角度出發，奇正消痛貼膏相比云南白藥膏能夠減少OA患者疼痛天數，降低患者疼痛程度，改善患者生命質量。根據WHO的增量成本-效用評判標準，奇正消痛貼膏具有成本-效用價值。

作者貢獻：劉國恩進行論文的總體構思與設計，并負責論文的質量控制和監督管理；徐菲進行文獻、資料的收集整理，撰寫論文并對論文進行修訂；楊克新與朱立國對臨床試驗結果進行審核，并負責醫學相關信息的整理與審校。

本文無利益沖突。

本研究尚存在以下局限：

(1)研究時限較短，以12周作為治療終點不能反映骨性關節炎患者的長期健康產出和治療成本的變化；(2)盡管采用PSM的分析方法能夠均衡可觀測的組間差異，但并不能消除因不可觀測的組間差異可能產生的偏倚；(3)在成本效果分析的結果中，由于缺乏其他研究進行比較，無法評判為減少疼痛天數或降低疼痛視覺模擬評分法(VAS)評分所付出的成本是否值得。

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PharmacoeconomicEvaluationofQizhengxiaotongPlasterfortheManagementofOsteoarthritis-inducedPain

XUFei1,YANGKe-xin2,LIUGuo-en3*,ZHULi-guo2

1.SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,Shanghai200032,China2.WangjingHospitalofCACMS,Beijing100102,China3.NationalSchoolofDevelopment,PekingUniversity,Beijing100871,China

*Correspondingauthor:LIUGuo-en,Professor,Doctoralsupervisor;E-mail:gordonliu@nsd.pku.edu.cn

ObjectiveTo evaluate the cost-effectiveness and cost-utility of Qizhengxiaotong Plaster for the treatment of pain caused by osteoarthritis(OA).MethodsUsing multistage sampling,we enrolled 750 OA patients from 22 hospitals in 15 cities(Beijing,Lhasa,Taiyuan,Ji′nan,Wuhan,Luoyang,Xining,Zhengzhou,Hangzhou,Tangshan,Wenzhou,Tianjin,Luohe,Chongqing and Ruian) of China between January 2013 and March 2014.Of them,360 cases

Qizhengxiaotong Plaster treatment were assigned to the experimental group,and other 390 cases received Yunnanbaiyao Plaster treatment were assigned to the control group.The therapeutic effectiveness was evaluated by the duration of pain and visual analog score(VAS) measured at the end of the treatment.The utility of the treatment was evaluated by quality-adjusted life years(QALYs).Propensity score matching(PSM) was used to reduce the bias due to confounding variables during the estimation of the treatment.Cost-effectiveness analysis and cost-utility analysis were conducted in the matched samples.ResultsAccording to the matching requirements,a total of 730 patients were finally enrolled.The baseline characteristics between two groups were comparable after matching.Compared with the control group,the duration of pain was reduced by 5.3 d(49.1 d vs. 43.5 d,P<0.05),the VAS score was decreased by 0.85(3.50 vs. 2.65,P<0.01),the QALYs gained were 0.01 higher(0.18 QALYs vs. 0.19 QALYs，P<0.01),and the total cost was increased by 957 yuan(1 968 yuan vs. 1 011 yuan，P<0.01) in the experimental group.The direct medical cost and indirect cost were all higher in the experimental group compared with the control group(P<0.05).Cost-effectiveness analysis indicated that the experimental group involved the additional cost of 182 yuan in case of reducing 1-day OA-induced pain,and 1 131 yuan in case of a reduction in VAS by 1 point；cost-utility analysis demonstrated that,the experimental group involved the additional cost of 86 400 yuan in case of gaining 1 quality-adjusted life year.ConclusionBased on the cost-effectiveness threshold in the field of health set by WHO(3 times of GDP per capita),Qizhengxiaotong Plaster is considered to be a cost-effective therapy in the treatment of OA-induced pain instead of Yunnanbaiyao Plaster.

Osteoarthritis;Pain;Economics,pharmaceutical

1.200032上海市，復旦大學公共衛生學院

2.100102北京市，中國中醫科學院望京醫院

3.100871北京市，北京大學國家發展研究院

*通信作者：劉國恩，教授，博士生導師；E-mail：gordonliu@nsd.pku.edu.cn

R 684.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.190

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2017-06-19；

2017-11-09)

崔莎)