冬凌草甲素抗癌活性的研究進(jìn)展

欒劍 董慧婷 郭海勇

摘 要：冬凌草甲素是一種介殼杉烯四環(huán)二萜類的天然有機(jī)化合物，提取自唇形花科香茶菜屬的植物——冬凌草，因其具有良好的抗癌活性及抗菌能力而廣受關(guān)注。特殊的不飽和環(huán)戊烷酮結(jié)構(gòu)為冬凌草甲素的抗癌活性中心，這種結(jié)構(gòu)使得冬凌草甲素可以通過(guò)阻斷細(xì)胞周期、降低端粒酶活性、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性等多種途徑達(dá)到抗肝癌、乳腺癌、白血病和黑色素瘤等惡性腫瘤的良好效果。通過(guò)對(duì)冬凌草甲素的抗癌機(jī)理與臨床應(yīng)用等研究現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行探討，以期為冬凌草甲素抗癌等藥理活性的進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：冬凌草甲素；抗癌；研究進(jìn)展

中圖分類號(hào) R285 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1007-7731（2018）20-0041-5

Progress in the Study of Anticarcinogenic Activity of Oridonin

Luan Jian et al

（College of Life Science， Jilin Normal University， Siping 136000， China）

Abstract：Oridonin is a kind of natural compounds with excellent antitumoral and antibiotic activities， which is widely reported in recent years. Oridonin has a special unsaturated cyclopentanone structure， which can block cell cycle， reduce telomerase activity， induce tumor cell apoptosis， and reverse the drug resistance of tumor cells. The anticancer mechanism and clinical application of the oridonin were reviewed in this paper， for providing a reference for the further study on the anticancer pharmacological activities of oridonin.

Key words：Oridonin；Anticancer activity； Research progress

近年來(lái)，肝癌、乳腺癌、白血病等惡性腫瘤嚴(yán)重威脅了人類的健康，對(duì)于腫瘤的防治也越來(lái)越受到全世界高度重視。除了放射治療、外科手術(shù)以及藥物治療外，純天然抗腫瘤物質(zhì)冬凌草甲素成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)。冬凌草（Rabdosia rubescens（Hemsl.）Hara）別稱冰凌草，是唇形科香茶菜屬植被碎米椏的變種，具有清熱去火、疏通氣血、緩解疼痛的功效，可用于突發(fā)性喉炎、突發(fā)性伴有化膿癥狀的扁桃體炎，以及氣管、支氣管粘膜及咽粘膜的慢性炎癥等的治療。此外，據(jù)臨床試驗(yàn)表明冬凌草中的主要活性成分冬凌草甲素對(duì)腫瘤細(xì)胞的活性具有抑制作用，在體內(nèi)能夠?qū)Τ^(guò)20種常見(jiàn)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖起到明顯的遏制效果，臨床上主要應(yīng)用于胰腺癌、肝癌、胃賁門(mén)癌、乳癌、卵巢癌、食道癌等的治療[1-2]。

1 冬凌草甲素的分離提取

1.1 來(lái)源 冬凌草甲素是一種由唇形花科（Labtea）香茶菜屬（Rabdosia）植物中所提取的一種具有極高生物活性的天然物質(zhì)，其主要成分為介殼杉烯骨架四環(huán)二萜類[3]（ent-kaurance diterpenoid）的天然的含碳化合物，其主要來(lái)自延命草Isodon japonicus、冬凌草Isodon japonicus、顯脈葉香茶菜Rabdosia nervosa、香茶菜Rabdosia amethystoides、毛葉香茶菜Rabdosia jabdsia等植物。

1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu) 冬凌草甲素屬于介殼杉烯二萜類的天然含碳化合物，其化學(xué)式為C20H28O6，透明，為棱柱狀晶體，味甘苦，性微寒，不溶于水，可溶于乙醚、乙醇等有機(jī)溶劑。有報(bào)道表明冬凌草甲素具有清熱去火、疏通氣血、緩解疼痛的功效，并且有較強(qiáng)的抗腫瘤和抗菌功效。而實(shí)驗(yàn)顯示其抗癌能力依賴于其分子構(gòu)型（如圖1），與環(huán)外的亞甲基所共軛的環(huán)戊烷酮結(jié)構(gòu)為冬凌草甲素阻滯癌細(xì)胞活性的關(guān)鍵部位，如果這個(gè)部位的雙鍵變成了飽和鍵或者發(fā)生了裂環(huán)現(xiàn)象，則其抗癌作用就會(huì)消失，目前這種成分已經(jīng)能夠人工合成[4]。

1.3 冬凌草甲素的分離提取

1.3.1 乙醚法 乙醚提取大多適用于實(shí)驗(yàn)室中制備冬凌草甲素。實(shí)驗(yàn)證明以2040g的冬凌草葉子的干粉為原料，經(jīng)過(guò)分離提純即可從中獲取10.1g的晶體好、純度比較高的冬凌草甲素制品。計(jì)算得出這種制備途徑所能獲取的冬凌草甲素含量高達(dá)0.49%[5]。但是由于乙醚法需要使用大量的乙醚、苯、甲醇等有毒且易燃的實(shí)驗(yàn)用品，容易引起不必要的危害，所以這種方法不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

1.3.2 乙醇法 乙醇提取通常應(yīng)用于工業(yè)上大量制備冬凌草甲素[6]。乙醇與乙醚、苯、甲醇等相比毒害程度低，需要花費(fèi)的成本相對(duì)較少，因此可用于冬凌草甲素的大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。工業(yè)上使用不銹鋼中壓柱色譜（可耐壓達(dá)1.96×106Pa）的方法，大大提高了冬凌草素的生產(chǎn)效率，從而實(shí)現(xiàn)了冬凌草甲素的連續(xù)化生產(chǎn)，但與乙醚法相比乙醇法的產(chǎn)率仍較低。

2 冬凌草甲素的藥理活性

2.1 冬凌草甲素的抗腫瘤功效

2.1.1 抑制腫瘤細(xì)胞的增殖 （1）通過(guò)遏制細(xì)胞周期阻斷腫瘤細(xì)胞的增殖。大部分腫瘤細(xì)胞都是由于細(xì)胞周期的調(diào)制機(jī)理被破壞以至于細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)規(guī)律性的正常生長(zhǎng)。細(xì)胞周期的調(diào)控要素包括細(xì)胞周期素、周期素依賴激酶抑制蛋白以及周期素依賴激酶3部分，3者共同協(xié)作保證了細(xì)胞周期的正常進(jìn)行。而細(xì)胞周期是由G1期、G2期、G0期、S期、M期所組成，其中有4個(gè)檢測(cè)點(diǎn)，分別是G1/S期、S/G2期、G2/M期和M/G0期，最為重要的是G1/S期和G2/M期，通過(guò)干預(yù)上述細(xì)胞周期中的調(diào)控因子（DNA聚合酶）的作用或者改變其調(diào)控機(jī)制使其失調(diào)就可以使細(xì)胞無(wú)法進(jìn)入下一個(gè)正常周期從而遏制腫瘤細(xì)胞的增殖[7]。通過(guò)實(shí)驗(yàn)探究冬凌草甲素對(duì)人白血病的K562細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示冬凌草甲素能夠使S期的細(xì)胞數(shù)目減少，而S期主要負(fù)責(zé)DNA的復(fù)制，所以冬凌草甲素可以抑制細(xì)胞周期中S期的DNA的合成從而使細(xì)胞無(wú)法繼續(xù)分裂，并使G2/M以及G0/G1期的細(xì)胞數(shù)目增多，從而降低了腫瘤細(xì)胞的增殖效果[8]。