狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平及其意義*

劉美蘭，馬福哲，吳昊，桑雪婷，李佳，許穎

（吉林大學第一醫院 腎病內科，吉林 長春 130021）

狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平及其意義*

劉美蘭，馬福哲，吳昊，桑雪婷，李佳，許穎

（吉林大學第一醫院 腎病內科，吉林 長春 130021）

目的探討狼瘡性腎炎患者血清白細胞介素18（IL-18）和白細胞介素34（IL-34）水平及其意義。方法收集2013年1月-2016年12月吉林大學第一醫院狼瘡性腎炎患者70例作為狼瘡性腎炎組，健康體檢者70例作為對照組；狼瘡性腎炎組患者根據系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（SLEDAI）-2000分為活動組（SLEDAI評分≥10分）45例和非活動組（SLEDAI評分＜10分）25例。收集兩組患者臨床資料，采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-18和IL-34水平。結果狼瘡性腎炎組血清IL-18和IL-34水平高于對照組（P＜0.05）。狼瘡性腎炎活動組血清IL-18和IL-34水平高于非活動組（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-18和IL-34水平與C反應蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關（P＜0.05），狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與補體C3呈負相關（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-18水平與腎小管上皮細胞變性、腎小管白細胞管型、腎小管炎癥細胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細胞浸潤，腎間質纖維化呈正相關（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與腎小管上皮細胞變性、腎小管白細胞管型、腎小管炎癥細胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細胞浸潤，腎間質纖維化、腎間質炎癥細胞浸潤呈正相關（P＜0.05）。結論狼瘡性腎炎患者血清IL-18和IL-34水平升高，血清IL-18、IL-34水平與疾病活動性及病理變化呈正相關。

狼瘡性腎炎；白細胞介素18；白細胞介素34。

系統性紅斑狼瘡最嚴重的并發癥之一為狼瘡性腎炎。狼瘡性腎炎的主要臨床表現為蛋白尿、血尿，其在系統性紅斑狼瘡中的發病率和死亡率較高[1]。狼瘡性腎炎的治療主要以免疫抑制劑和激素緩解治療為主，但治療效果欠佳[2]。其腎臟損害機制尚不十分清楚，巨噬細胞介導的炎癥損傷在狼瘡性腎炎的發病中具有重要作用，白細胞介素18（Interleukin-18，IL-18）屬于IL-1家族成員之一，是新發現的細胞因子，主要由巨噬細胞產生，可激發多種炎癥反應[3-4]；白細胞介素34（Interleukin-34，IL-34）也為新發現的細胞因子，是集落刺激因子-1受體的另一配體，和集落刺激因子-1受體結合后對巨噬細胞的增殖、分化具有調節作用，并促進炎癥因子分泌，在自身免疫疾病的發病中發揮重要作用[5-6]。本文對狼瘡性腎炎患者血清IL-18和IL-34水平進行研究，探討其在狼瘡性腎炎發病中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2016年12月吉林大學第一醫院狼瘡性腎炎患者70例作為狼瘡性腎炎組；選取年齡、性別相匹配的健康體檢者70例作為對照組；狼瘡性腎炎組患者根據系統性紅斑狼瘡疾病活動度評分（systemic lupus erythematosusdisease activity score，SLEDAI）-2000分為活動組（SLEDAI評分≥10分）45例和非活動組（SLEDAI評分＜10分）25例。狼瘡性腎炎患者24 h尿蛋白、補體C3、補體C4、ds-DNA、SLEDAI評分分別為（4532.57±324.15）mg/ L、（527.58±241.27）mg/L、（173.24±158.48）mg/L、（562.17±132.76）IU/L、（12.43±6.58）分。140例研究對象知情同意，經本院倫理委員會審批。

1.1.1 納入標準狼瘡性腎炎組患者為系統性紅斑狼瘡患者，經腎活檢證實為狼瘡性腎炎。對照組患者為健康體檢者。兩組患者均資料完整。

1.1.2 排除標準重疊綜合征、原發性干燥綜合征、類風濕關節炎等其他自身免疫性疾病，原發性或其他繼發性腎臟疾病，嚴重心肝腎等臟器疾病，血液系統疾病，精神疾病，妊娠及哺乳期患者，高血壓、糖尿病等，近期感染，近期行激素或免疫抑制劑治療者。

1.2 方法

收集患者的性別、年齡、實驗室檢查指標、腎臟病理結果等資料。血清IL-18和IL-34水平測定：抽取兩組患者空腹外周靜脈血4 ml，3 000 r/min離心5 min，留取血清，采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-18和IL-34水平。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 狼瘡性腎炎組與對照組患者臨床資料比較

狼瘡性腎炎組和對照組的年齡、性別、白細胞計數與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），兩組C反應蛋白比較，差異有統計學意義（P＜0.05），狼瘡性腎炎組高于對照組。見表1。

2.2 狼瘡性腎炎組與對照組血清IL-18、IL-34水平比較

狼瘡性腎炎組與對照組的血清IL-18和IL-34水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），狼瘡性腎炎組高于對照組。見表2。

表1 狼瘡性腎炎組與對照組患者臨床資料比較 （n =70）

表2 狼瘡性腎炎組與對照組血清IL-18、IL-34水平比較（n =70，ng/L，±s）

表2 狼瘡性腎炎組與對照組血清IL-18、IL-34水平比較（n =70，ng/L，±s）

組別 IL-18 IL-34狼瘡性腎炎組 356.47±121.34 58.76±13.24對照組 121.64±64.27 19.85±8.79 t值 12.324 20.315 P值 0.000 0.000

2.3 狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18、IL-34水平比較

狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18和IL-34水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），狼瘡性腎炎活動組高于非活動組。見表3。

2.4 狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平與實驗室指標的相關性

狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平與C反應蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關（P＜0.05），狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與補體C3呈負相關（P＜0.05）。見表4。

2.5 狼瘡性腎炎患者血清IL-18、IL-34水平與病理結果的相關性

狼瘡性腎炎患者血清IL-18水平與腎小管上皮細胞變性、腎小管白細胞管型、腎小管炎癥細胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細胞浸潤，腎間質纖維化呈正相關（P＜0.05）。狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平與腎小管上皮細胞變性、腎小管白細胞管型、腎小管炎癥細胞浸潤，腎小球增生性改變、腎小球炎癥細胞浸潤，腎間質纖維化、腎間質炎癥細胞浸潤呈正相關（P＜0.05）。見表5。

表3 狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18、IL-34水平比較 （ng/L，±s）

表3 狼瘡性腎炎活動組與非活動組血清IL-18、IL-34水平比較 （ng/L，±s）

組別 IL-18 IL-34活動組（n =45） 412.34±133.52 67.58±12.14非活動組（n =25） 325.47±117.68 44.23±9.68 t值 2.536 8.795 P值 0.021 0.000

表4 狼瘡性腎炎患者實驗室指標與血清IL-18、IL-34水平的相關性

表5 狼瘡性腎炎患者病理結果與血清IL-18、IL-34水平的相關性

3 討論

IL-18由活化的巨噬細胞產生，具有多種生物學活性，可促進NK細胞、T細胞的增殖和活化，可激發多種炎癥反應，使Th細胞分化、增殖形成Th1細胞。IL-18可刺激外周血單個核細胞和T細胞產生干擾素-γ，可刺激Th2細胞產生各種細胞因子，可增加NK細胞上FasL的表達，導致其介導的細胞毒性反應[7-8]，因此IL-18在免疫反應中具有重要作用，IL-18在免疫性疾病的發病中具有重要作用[9-10]。本研究結果發現，狼瘡性腎炎患者血清IL-18水平升高，狼瘡性腎炎活動組IL-18水平較非活動組高，血清IL-18水平與C反應蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關，與腎小管上皮細胞變性、腎小管白細胞管型、腎小管炎癥細胞浸潤、腎小球增生性改變、腎小球炎癥細胞浸潤、腎間質纖維化呈正相關。IL-18參與狼瘡性腎炎的發病，可反應狼瘡性腎炎的活動性，可通過炎癥反應加重腎臟的損害，其機制可能與IL-18促進NK細胞、T細胞的增殖和活化，刺激外周血單個核細胞和T細胞產生干擾素-γ，刺激Th2細胞產生細胞因子，激發炎癥反應等有關[11]。

IL-34為集落刺激因子-1受體的配體之一，獨立于集落刺激因子-1發揮作用，可活化巨噬細胞，促進巨噬細胞活化、增殖、分化和聚集，促進相應細胞活性因子分泌[12-13]；IL-34對巨噬細胞的作用與集落刺激因子-1存在差異，IL-34對集落刺激因子-1受體的絲裂原活化蛋白激酶、受體下游黏附斑激酶、絡氨酸位點的激活較集落刺激因子-1強，對巨噬細胞分泌單核細胞趨化因子的作用較集落刺激因子-1弱，對細胞膜趨化因子受體和補體3a受體表達的促進作用較集落刺激因子-1強[14-15]。研究發現，IL-34在狼瘡小鼠的腎臟中表達升高[16]。本文對狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平進行研究，結果發現，狼瘡性腎炎患者血清IL-34水平升高，狼瘡性腎炎活動組IL-34水平較非活動組高，血清IL-34水平與C反應蛋白、24 h尿蛋白、ds-DNA、SLEDAI評分呈正相關，與補體C3呈負相關，與腎小管上皮細胞變性、腎小管白細胞管型、腎小管炎癥細胞浸潤、腎小球增生性改變、腎小球炎癥細胞浸潤、腎間質纖維化、腎間質炎癥細胞浸潤呈正相關。可見，狼瘡性腎炎患者存在明顯的炎癥反映，血清IL-34水平可反應狼瘡性腎炎的活動性，血清IL-34水平升高加重患者的臨床癥狀，IL-34可能通過炎癥反應加重腎小管、腎小球及腎間質的損傷。系統性紅斑狼瘡由于大量循環免疫復合物的形成，大量補體被消耗，其補體的下降程度和病情活動程度相關，免疫復合物沉積腎小球引起狼瘡腎炎的發生，臨床上補體C3下降程度常作為狼瘡腎炎活動度的判斷指標，而狼瘡腎炎患者血清IL-34水平升高，與血清補體C3水平呈負相關。原始巨噬細胞具有比較強的可塑性，活化性巨噬細胞在狼瘡性腎炎中發揮直接損傷作用，巨噬細胞是腎組織轉化生長因子-β的主要來源之一，轉化生長因子-β對上皮細胞死亡和成纖維細胞的增生具有促進作用。由此推測，IL-34通過活化巨噬細胞，參與狼瘡性腎炎的發病，且在狼瘡性腎炎的腎臟慢性病變中發揮重要作用，可能對狼瘡性腎炎腎臟的纖維化和增生具有促進作用[17]。

[1]JARYAL A, VIKRANT S. Current status of lupus nephritis[J]. Indian J Med Res, 2017, 145(2): 167-178.

[2]CHEN Y, SUN J, ZOU K, et al. Treatment for lupus nephritis: an overview of systematic reviews and meta-analyses[J]. Rheumatol Int, 2017, 37(7): 1089-1099.

[3]WAWROCKI S,dRUSZCZYNSKA M, KOWALEWICZKULBAT M, et al. Interleukin 18 (IL-18) as a target for immune intervention[J]. Acta Biochim Pol, 2016, 63(1): 59-63.

[4]盧芬, 李旭, 李瑋, 等. 白細胞介素18抗體對重癥肌無力小鼠模型的治療作用[J]. 中華神經科雜志, 2016, 49(6): 445-450.

[5]SANCHEZ-NI?O Md, SANZ A B, ORTIZ A. Chronicity following ischaemia-reperfusion injurydepends on tubularmacrophage crosstalk involving two tubular cell-derived CSF-1R activators: CSF-1 and IL-34[J]. Nephroldial Transplant, 2016, 31(9): 1409-1416.

[6]王苗苗, 王冰, 馬梓健, 等. 白細胞介素-34對類風濕關節炎患者滑膜成纖維細胞增殖及趨化因子表達的影響[J]. 中華風濕病學雜志, 2016, 20(4): 220-223.

[7]KOCH K N, MüLLER A. Helicobacter pylori activates the TLR2/ NLRP3/caspase-1/IL-18 axis to induce regulatory T-cells, establish persistent infection and promote tolerance to allergens[J]. Gut Microbes, 2015, 6(6): 382-387.

[8]HAND T W. Interleukin-18: the bouncer at the mucosal bar[J]. Cell, 2015, 163(6): 1310-1312.

[9]曾立平, 潘能浪, 陳偉烈, 等. 丙型肝炎病毒感染對艾滋病患者高效抗逆轉錄病毒治療中血漿白細胞介素18水平及免疫重建的影響[J]. 國際流行病學傳染病學雜志, 2016, 43(6): 370-376.

[10]CHEN Y L, CHEN Y S, HUNG Y C, et al. Improvement in T helper 1-related immune responses in BALB/c mice immunized with an HIV-1 gag plasmid combined with a chimeric plasmid encoding interleukin-18 and flagellin[J]. Microbiol Immunol, 2015, 59(8): 483-494.

[11]GANDHAPUDI S K, TAN C, MARINO J H, et al. IL-18 acts in synergy with IL-7 to promote ex vivo expansion of T lymphoid progenitor cells[J]. J Immunol, 2015, 194(8): 3820-3828.

[12]SAN SEGUNDOd, RUIZ P, IRURE J, et al. Serum levels of interleukin-34during acute rejection in liver transplantation[J]. Transplant Proc, 2016, 48(9): 2977-2979.

[13]鄔秀娣, 孫曉彤, 湯亞微, 等. 強直性脊柱炎患者血清白細胞介素-1家族細胞因子和白細胞介素-34水平的檢測[J]. 中華風濕病學雜志, 2016, 20(5): 331-334.

[14]FOUCHER Ed, BLANCHARD S, PREISSER L, et al. IL-34-and M-CSF-induced macrophages switch memory T cells into Th17 cells via membrane IL-1[J]. Eur J Immunol, 2015, 45(4): 1092-1102.

[15]鄔秀娣, 湯亞微, 孫曉彤, 等. 系統性紅斑狼瘡患者血清白細胞介素-1家族及白細胞介素-34水平[J]. 中華臨床免疫和變態反應雜志, 2016, 10(2): 112-116.

[16]GUILLONNEAU C, BéZIE S, ANEGON I. Immunoregulatory properties of the cytokine IL-34[J]. Cell Mol Life Sci, 2017, 74(14): 2569-2586.

[17]ZHOU R P, WU X S, XIE Y Y, et al. Functions of interleukin-34 and its emerging association with rheumatoid arthritis[J]. Immunology, 2016, 149(4): 362-373.

Levels of serum IL-18 and IL-34 in patients with lupus nephritis and their significance*

Mei-lan Liu, Fu-zhe Ma, Hao Wu, Xue-ting Sang, Jia Li, Ying Xu
(Department of Nephrology, the First Hospital of Jilin University, Changchun, Jilin 130021, China)

ObjectiveTo investigate the levels of serum interleukin 18 (IL-18) and interleukin 34 (IL-34) in patients with lupus nephritis and their significance.MethodsSeventy cases of patients with lupus nephritis were collected as lupus nephritis group, and 70 healthy subjects were collected as control group in the First Hospital of Jilin University from January 2013 todecember 2016. The patients with lupus nephritis weredivided into active group (SLEDAI ≥10) and inactive group (SLEDAI ＜10) according to Systemic Lupus Erythematosusdisease Activity Score (SLEDAI) -2000 score, each group had 25 cases. The clinicaldata of the two groups were collected. The serum IL-18 and IL-34 levels were measured by ELISA.ResultsThe levels of serum IL-18 and IL-34 in the lupus nephritis group were higher than those in the control group (P＜ 0.05). The levels of serum IL-18 and IL-34 in the active group were higher than those in the inactive group (P＜ 0.05). The levels of serum IL-18 and IL-34 in the patients with lupus nephritis were positively correlated with C-reactive protein, 24-h urinary protein,ds-DNA and SLEDAI score (P＜ 0.05). There was a negative correlation between serum IL-34 level and complement C3 level in the patients with lupus nephritis (P＜ 0.05). The serum IL-18 level was positively correlated with renal tubular epithelial celldegeneration, renal tubular leukocyte casts, in flammatory cell in filtration in renal tubules, glomerular hyperplasia, glomerular in flammatory cell in filtration and renal interstitial fibrosis in the patients with lupus nephritis (P＜ 0.05). The serum IL-34 level in the patients with lupus nephritis was positively correlated with renal tubular epithelial celldegeneration, leukocyte casts, renal tubular in flammatory cell in filtration, glomerular hyperplasia, glomerular in flammatory cell in filtration, renal interstitial fibrosis and in flammatory cell in filtration (P＜ 0.05).ConclusionsThe serum IL-18 and IL-34 levels are elevated in the patients with lupus nephritis, and in positive correlation withdisease activity and pathological changes.

lupus nephritis; interleukin 18; interleukin 34

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.02.010

1005-8982（2018）02-0053-04

R593.242

A

2016-07-20

國家自然科學基金（No：81641064）；吉林省省級產業創新專項資金項目（No：2016C041-2）；吉林省教育廳“十三五”科學技術研究規劃項目（No：JJKH20170841KJ）

許穎，E-mail：mccxy@163.com

（童穎丹 編輯）