OPN與AL患者臨床特征及預后的關系

陳玉禎，譚雪紅，卓雪芽，葉桂樣，黃聲淳，陳勝男，譚順蓮

（廣東省佛山市中醫院 檢驗醫學中心，廣東 佛山 528000）

OPN與AL患者臨床特征及預后的關系

陳玉禎，譚雪紅，卓雪芽，葉桂樣，黃聲淳，陳勝男，譚順蓮

（廣東省佛山市中醫院 檢驗醫學中心，廣東 佛山 528000）

目的探討骨橋蛋白（OPN）與原發性系統性淀粉樣變（AL）臨床特征及預后的關系。方法選擇2005年3月-2015年3月于佛山市中醫院檢驗醫學中心就診的原發性系統性淀粉樣變患者60例作為AL組，分析不同臨床特征之間的OPN水平。選擇同期在該院進行健康查體者60例作為對照組，檢測兩組研究對象OPN水平和肌鈣蛋白t（cTnT）水平，分析OPN水平與cTnT水平的相關性。并檢測AL組經自體干細胞移植術治療后不同預后患者OPN和cTnT水平。結果OPN水平在AL患者中不同腎小球濾過率、受累器官數、紐約心臟病協會心功能分級、二尖瓣環收縮速度、射血分數、心肌質量指數及左心房直徑之間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。AL組OPN和cTnT的水平均高于對照組的水平（P＜0.05），且OPN水平與cTnT的水平呈正相關（P＜0.05）。結論OPN水平與AL臨床特征及預后有關，在AL的診斷及預后評估中具有重要的臨床價值。

骨橋蛋白；肌鈣蛋白；原發性系統性淀粉樣變

原發性系統性淀粉樣變（primary systemic lightchain amyloidosis，AL）是由過度生成的免疫球蛋白輕鏈形成不溶性的纖維狀淀粉樣物沉積于間質組織累及心、肝、腎、胃腸道及皮膚等多個臟器而引起的疾病[1]。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是一種多功能分泌型骨基質糖蛋白，血清中OPN聯合N末端前腦利鈉肽檢測能反映慢性心力衰竭的嚴重程度，而淀粉樣蛋白心臟受累是AL患者最主要的預后決定因素[2-4]。本文旨在探討OPN與AL臨床特征及預后的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005年3月-2015年3月于廣東省佛山市中醫院檢驗醫學中心就診的原發性系統性淀粉樣變60例患者作為AL組。其中，男性32例，女性28例；平均年齡（66.2±5.1）歲。納入標準：①病理活檢（包括腎臟、皮膚脂肪、骨髓組織及直腸粘膜等）剛果紅染色、或電鏡證實的原發性系統性淀粉樣變性病的患者，并且血清及尿液免疫固定電泳陽性或合并漿細胞病；②無化療禁忌癥；③適合自體肝細胞移植術治療；④預計生存期＞6個月；⑤患者均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①排除糖尿病腎病；②排除其他類型系統性淀粉樣變性。選取同期在本院進行健康查體者60例作為對照組。其中，男性30例，女性30例；平均年齡（67.4±8.3）歲。兩組性別構成比及年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

AL組于入院后次日檢測患者的腎小球濾過率、受累器官數、紐約心臟病協會（new york heart association，NYHA）心功能分級、二尖瓣環收縮速度、射血分數、心肌質量指數及左心房直徑。其中NYHA心功能分級分為≤Ⅱ級（患者有心臟病，但日常活動量不受限制或輕度受限制，休息時無自覺癥狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛）和Ⅲ級（患者有心臟病，以致體力活動受限制。休息時無癥狀，但大于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛）。所有患者經自體干細胞移植術治療，對于有骨髓瘤者應根據周圍血或尿中單克隆免疫球蛋白水平加用左旋苯丙氨酸氮芥聯合潑尼松化療治療。于術前及術后1個月采集患者肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，收集血清置于-80℃超低溫冰箱保存，用于血清OPN水平和血清肌鈣蛋白T（cardiac troponin，cTnT）水平的檢測。血清OPN水平的檢測根據夾心酶聯免疫分析，使用人骨橋蛋白酶聯免疫吸附試劑盒（深圳市科潤達生物工程有限公司）。在Biotek全自動酶標儀于450 nm波長檢測，檢測限為5 ng/ml。cTnT檢測采用全自動磁微粒子化學發光免疫分析儀（美國Beckman公司），心肌鈣蛋白檢測試劑盒檢測（上海哈靈生物科技有限公司），以cTnT＞0.2 ng/ml為陽性診斷界值。同時比較術后1個月不同預后患者OPN水平和cTnT水平，預后的評價方法參照2004年第十屆國際淀粉樣物質和淀粉樣變性疾病專家共識所制定的標準[5]。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗，相關分析采用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 AL組不同臨床特征間OPN水平的比較

AL組不同性別和年齡的OPN水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。但不同腎小球濾過率、受累器官數、NYHA功能分級、二尖瓣環收縮速度、射血分數、心肌質量指數及左心房直徑的OPN水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組血清中OPN和cTNT濃度比較

AL組OPN水平為（495±135）ng/ml，對照組OPN水平為（123±59）ng/ml兩組比較差異有統計學意義（t=19.558，P=0.000）。AL組cTnT水平為（2.76±1.04）ng/ml，對照組cTnT水平為（0.16± 0.08）ng/ml，兩組比較，差異有統計學意義（t=19.308，P=0.000）。AL組OPN和cTnT的平均水平均高于對照組。相關性的分析結果顯示，OPN水平與cTnT的水平呈正相關（r=0.894，P=0.000）。

表1 AL組不同臨床特征患者OPN水平比較

2.3 AL組手術前后OPN、cTnT水平比較

術后1個月，36例情況好轉者作為好轉組，24例病情惡化者作為惡化組。好轉組手術前后OPN比較，差異有統計學意義（t=9.409，P=0.000），惡化組手術前后OPN比較，差異有統計學意義（t=2.373，P=0.023）；好轉組手術前后cTnT比較，差異有統計學意義（t=9.643，P=0.000），惡化組手術前后cTnT比較，差異有統計學意義（t=2.715，P=0.010），好轉組OPN和cTnT水平降低，惡化組OPN和cTnT水平升高。見表2。

表2 AL組手術前后OPN、cTnT水平比較（ng/ml，±s）

表2 AL組手術前后OPN、cTnT水平比較（ng/ml，±s）

組別 OPN CTNT好轉組（n =36）術前 472±128 2.84±0.67術后 189±73 1.27±0.53差值 283±55 1.57±0.14惡化組（n =24）術前 502±86 2.58±0.79術后 593±167 3.14±0.67差值 -91±81 -0.56±0.12 t值 12.456 34.649 P值 0.000 0.000

3 討論

原發性系統性淀粉樣變性，又稱Lubarsch-Pick病，是由于沉積的淀粉樣輕鏈蛋白沉積于組織或器官，造成多組織器官發生不同程度的形態改變和功能障礙的疾患。據統計，每年的發病率約為6～10/100萬人，患者臨床的表現并不均一，缺乏典型性，雖然起病隱匿，但往往出現全身器官受累，因此早期的診斷尤為重要[6]。OPN是一種具有分泌性、粘附性的骨基質糖蛋白，由于其分布的廣泛性及功能的多樣性，與許多疾病的發生及發展都息息相關，在正常的狀態下，OPN能在骨髓、腎、肺及肝等組織中表達，而病理狀態下，OPN的表達增強。有研究表明，血清中的骨橋蛋白水平聯合其他的生化指標（如NT-proBNP）與心力衰竭的嚴重程度緊密相關，而淀粉樣蛋白的心臟受累可導致大多數患者的死亡，是AL淀粉樣患者最主要預后決定因素[7-8]。鑒于此，本文對OPN與AL的臨床特征及預后的關系進行探討

對不同臨床特征的AL患者OPN水平的分析結果顯示，具有腎小球濾過率≤ml/（min·1.73m2）、受累器官數＜4，NYHA功能分級為Ⅲ級、二尖瓣環收縮速度＜7 cm/s、射血分數＜45%、心肌質量指數≥57.5 g/m2、左心房直徑≥40 mm等臨床特征的AL患者血清中的OPN均處于高水平，提示OPN水平與AL嚴重程度密切相關，OPN水平高則嚴重程度深。cTnT是心肌肌肉收縮的調節蛋白，cTnT是診斷淀粉樣變，特別是由心臟淀粉樣變敏感生物標記物[9-10]。本研究結果表明，AL組的cTnT水平高于對照組，與研究報道一致[11]。AL組的OPN水平也高于對照組，提示OPN水平的檢測對AL淀粉樣疾病的預測具有重要的意義。相關性的分析結果顯示，OPN水平與cTnT的水平呈正相關，進一步提示OPN是心臟淀粉樣變敏感潛在的生物標記物。

目前原發性系統性淀粉樣變病并無特效療法，有報告造血干細胞移植可能使病情得以緩解[12]。本文對所有患者進行自體干細胞移植術，術后1個月，好轉組OPN和cTnT水平均低于惡化組，提示OPN水平的檢測對于經自體干細胞移植術治療后AL患者預后的評估具有參考價值。

綜上所述，OPN水平的檢測在原發性系統性淀粉樣變病的診斷及預后評估中具有重要的臨床價值，但具體OPN水平作為原發性系統性淀粉樣變病的診斷的陽性值仍有待進一步研究。

[1]KRISTEN A V, ROSENBERG M, LINDENMAIERd, et al. Osteopontin: a novel predictor of survival in patients with systemic light-chain amyloidosis[J]. Amyloid, 2014, 21(3): 202-210.

[2]鄧星輝, 黎紅, 周偉, 等. 骨橋蛋白、基質金屬蛋白酶-2在宮頸癌組織中的表達及其意義[J]. 中國現代醫生, 2013, 51(34): 85-87.

[3]WALLER A H, SANCHEZ-ROSS M, KALUSKI E, et al. Osteopontin in cardiovasculardisease: a potential therapeutic target[J]. Cardiol Rev, 2010, 18: 125-131.

[4]張璐, 智光. 心臟淀粉樣變性的診斷和治療進展[J]. 中華老年心腦血管病雜志, 2014, (16)4: 437-439.

[5]黃湘華, 蔣松, 史明君, 等. 原發性系統性淀粉樣變性的預后及危險因素分析[J]. 腎臟病與透析腎移植雜志, 2012, 21(4): 304-310.

[6]KAUFMAN G P,dISPENZIERI A, GERTZ M A, et al. Kinetics of organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis[J]. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.

[7]WOLAK T. Osteopontine-A multi-modal marker and mediator in atherosclerotic vasculardisease[J]. Atherosclerosis, 2014, 236: 327-337.

[8]PAGEL C N, WASGEWATTE WIJESINGHEd K, TAGHAVI ESFANDOUNI N, et al. Osteopontin, in flammation and myogenesis: in fluencing regeneration, fibrosis and size of skeletal muscle[J]. J Cell Commun Signal, 2014, 8(2): 95-103.

[9]QIAN G, WU C, ZHANG Y, et al. Prognostic value of highsensitivity cardiac troponin T in patient with endomyocardialbiopsy proven cardiac amyloidosis[J]. J Geriatr Cardiol, 2014, 11(2): 136-140.

[10]LEUNG N, KUMAR S,dISPENZIERI A, et al. A model using cardiac troponin T, albumin and uric acid accurately predicts treatment-related mortality in patients with amyloidosis undergoing autologous stem cell transplantation[J]. Amyloid, 2010, 17(1): 63.

[11]PALLADINI G, BARASSI A, SARAIS G. High-sensitivity cardiac troponin is the most powerful prognosticdeterminant and predicts progression of cardiacdysfunction in AL amyloidosis[J]. Am J Hematol, 2010, 17(1): 160.

[12]邱志祥, 王茫桔, 王莉紅, 等. 自體造血干細胞移植治療原發性淀粉樣變性的臨床研究[J]. 中華血液學雜志, 2012, 33(3): 187-190.

Correlations of osteopontin with clinical characteristics and prognosis of primary systemic amyloidosis

Yu-zhen Chen, Xue-hong Tan, Xue-ya Zhuo, Gui-yang Ye, Sheng-chun Huang,Sheng-nan Chen, Shun-lian Tan
(Laboratory Medicine Center, Foshan Hospital of Traditional Chinese Medicine, Foshan, Guangdong 528000, China)

ObjectiveTo investigate the correlations of serum osteopontin (OPN) level with clinical characteristics and prognosis of primary systemic amyloidosis (AL).MethodsIn this study, 60 patients with AL (AL group) treated in our hospital between March 2005 and March 2015 were enrolled. The OPN levels in the AL patients with different clinical features were analyzed. Meanwhile, 60 healthy subjects having health examinationduring the same period were selected as the control group. The levels of OPN and troponin t (cTnT) in the two groups were compared. Also, the correlation analysis between OPN level and cTnT level was conducted. After autologous stem cell transplantation, the levels of OPN and cTnT in the AL patients with different prognosis weredetected.ResultsThe OPN levels were significantly different in the AL patients with different glomerular filtration rate, number of organs involved, NYHA (New York Heart Association) classification grade of heart function, speed of mitral annular contraction, ejection fraction, cardiac mass index anddiameter of left atrium (P＜ 0.05). The levels of OPN and cTnT in the AL group were higher than those in the control group (P＜ 0.05). Moreover, the OPN level showed a positive correlation with cTnT level (P＜ 0.05).ConclusionsThe level of OPN is related to the clinical characteristics and prognosis of primary systemic amyloidosis, and has important clinical value in the diagnosis and prognostic evaluation of thedisease.

osteopontin; cardiac troponin t; primary systemic light-chain amyloidosis

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.02.025

1005-8982（2018）02-00113-04

R363

A

2016-09-14

（李科 編輯）