葉酸聯合維生素B12對非小細胞肺癌患者化療療效的影響

張穎，魏簡匯，翟保同，鄭芝欣

（鄭州大學附屬醫院南陽市中心醫院 西藥科，河南 南陽 473000）

葉酸聯合維生素B12對非小細胞肺癌患者化療療效的影響

張穎，魏簡匯，翟保同，鄭芝欣

（鄭州大學附屬醫院南陽市中心醫院 西藥科，河南 南陽 473000）

目的探討葉酸聯合維生素B12對非小細胞肺癌患者化療效果的影響。方法選取2012年5月-2016年2月在鄭州大學附屬醫院南陽醫院接受化療的非小細胞肺癌患者114例，依據隨機數表法分為觀察組（葉酸+維生素B12+化療）和對照組（常規化療），比較兩組患者的臨床療效、ECOG評分、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、癌胚抗原（CEA）、CD4+/CD8+及不良反應。結果觀察組57例，完全緩解6例，部分緩解20例，穩定25例，進展6例，穩定率為89.47%，緩解率為45.61%；對照組完全緩解3例，部分緩解11例，穩定23例，進展20例，穩定率為64.91%，緩解率為24.56%，兩組患者的穩定率和緩解率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組ECOG評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療結束后，兩組患者的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論葉酸聯合維生素B12能有效提高非小細胞肺癌患者化療效果，改善患者免疫功能及血液學指標，降低不良反應發生率。

葉酸；維生素B12；非小細胞肺癌；化療

非小細胞肺癌是常見的惡性腫瘤，包括鱗癌、腺癌及大細胞癌，具有細胞分裂緩慢、擴散相對較晚的特點[1-2]。早期非小細胞肺癌患者僅表現為輕度胸部脹痛、低熱及咳嗽等，隨著病情的不斷發展，患者開始出現呼吸困難、咯血等癥狀。調查顯示，約有75%的非小細胞肺癌在就診時已處于肺癌中晚期，遠期生存率降低，需要接受化療輔助治療。近年來，化療藥物的種類、使用方案不斷更新，但患者預后仍不容樂觀。曾曉媛等[3]在一項腺鱗癌化療的研究中提到，葉酸制劑能夠降低化療藥物的毒副作用，對提高臨床治療效果具有重要意義。維生素B12是含有金屬元素的維生素，能夠參與骨髓紅細胞的生成，降低貧血及大腦神經受損風險。本研究在化療的基礎上給予非小細胞肺癌患者葉酸及維生素B12，旨在明確其對化療效果的影響，現分析報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年5月-2016年2月在鄭州大學附屬醫院南陽醫院接受化療的非小細胞肺癌患者114例，依據隨機數表法分為觀察組和對照組，每組57例。觀察組男性27例，女性30例；年齡26～78歲，平均（62.7±5.6）歲；臨床分期：Ⅲa期2例、Ⅲb期8例，Ⅳ期47例。對照組男性25例，女性32例；年齡28～77歲，平均（63.1±5.8）歲；臨床分期：Ⅲa期3例、Ⅲb期6例，Ⅳ期48例。納入標準：①符合非小細胞肺癌的診斷標準[4]；②年齡≥18歲且≤80歲；③臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；④所有患者均簽署知情同意書；⑤經本院倫理委員會批準同意。排除標準：①合并有其他的惡性腫瘤；②心、肝及腎功能嚴重障礙；③預計生存及＜3個月；④妊娠或哺乳期婦女。兩組患者的年齡、性別及臨床分期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組接受常規化療方案：第1天，200 mg/m2紫杉醇；第1～3天，30 mg/m2順鉑。

1.2.2 觀察組在對照組的基礎上給予400μg葉酸（口服，持續使用3周）+500μg維生素B12（肌肉注射，1次/化療周期）。

1.3 觀察指標

臨床療效評定標準：完全緩解，癌灶完全消失；部分緩解，癌灶減小；穩定，癌灶無明顯變化；進展，癌灶范圍擴大或轉移。穩定率=（完全緩解+部分緩解+穩定）/總病例數×100%，緩解率=（完全緩解+部分緩解）/總病例數×100%。分別于治療前后采用體力狀況ECOG評分標準評估兩組患者體力狀況，分別采用酶聯免疫吸附法、免疫比濁法測定患者超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平，使用流式細胞儀測定患者CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。觀察并記錄兩組患者治療就術后的不良反應，包括惡心、嘔吐、白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白降低及骨髓抑制等。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，用t檢驗；計數資料以率表示，用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組57例，完全緩解6例，部分緩解20例，穩定25例，進展6例，穩定率為89.47%，緩解率為45.61%；對照組完全緩解3例，部分緩解11例，穩定23例，進展20例，穩定率為64.91%，緩解率為24.56%，兩組患者的穩定率和緩解率比較，差異有統計學意義（χ2=4.79和6.59，P=0.027和0.012）。

2.2 兩組患者的ECOG評分比較

觀察組ECOG評分為（1.34±0.47）分，對照組ECOG評分為（2.58±0.62）分，兩組比較，差異有統計學意義（t=3.300，P=0.001）。

2.3 兩組患者治療前后的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較

治療前，兩組患者的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療結束后，兩組患者的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者的hs-CRP、CEA均降低，觀察組患者的CD4+/CD8+升高，對照組患者的CD4+/CD8+降低，觀察組治療后的hs-CRP、CEA低于對照組，CD4+/CD8+高于對照組。見表1。

表1 兩組患者治療前后的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較 （n =57，±s）

表1 兩組患者治療前后的hs-CRP、CEA及CD4+/CD8+比較 （n =57，±s）

hs-CRP/（mg/L） CEA/（μg/L） CD4+/CD8+/%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 39.54±5.27 22.79±3.06 18.44±2.96 6.34±1.09 0.92±0.04 1.38±0.09對照組 40.01±5.08 29.17±3.82 19.35±3.16 15.26±2.18 0.94±0.05 0.83±0.07 t值 1.073 2.215 1.786 2.415 1.581 2.046 P值 0.235 0.027 0.079 0.016 0.125 0.042組別

2.4 兩組患者的不良反應比較

兩組患者的不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的不良反應比較 [n =57，例（%）]

3 討論

非小細胞肺癌主要由吸煙、輻射、肺部慢性感染及遺傳等因素引起，占肺癌總體的80%左右，局限期患者的5年生存率約為18%，而廣泛期患者的5年生存率僅為1%～2%[5-6]。含鉑類化療是晚期或已發生遠處轉移的非小細胞肺癌的一線治療方案，能夠有效控制疾病癥狀，延長患者生存期。但是，臨床上常用的有效化療藥物具有一定的細胞毒性，不僅能夠殺滅腫瘤細胞，還對正常的細胞組織具有殺傷作用，可引起機體免疫功能紊亂，嚴重時可致死亡。因此，尋找一種能夠降低化療毒副作用，提高化療臨床效果的藥物成了疾病治療的重中之重。葉酸是一種水溶性維生素B復合體，具有促進骨髓細胞成熟，避免惡性貧血的作用。白穎等[7]認為，葉酸能夠增加腫瘤細胞凋亡率，減輕化療藥物對黏膜的損傷作用。維生素B12是多種變位酶的輔酶，能夠參與蛋氨酸及胸腺嘧啶的合成，保護葉酸在細胞內的貯存和轉移，對機體造血功能及神經系統的穩定具有重要作用。

本研究數據顯示，觀察組穩定率、緩解率高于對照組，提示葉酸聯合維生素B12能夠進一步提高非小細胞肺癌患者的化療效果。葉酸是機體細胞正常生長、分裂的必需物質，對癌細胞基因的表達具有一定作用，是一種抗癌維生素[8-9]。肺癌發生后，患者體內的葉酸減少，導致機體未成熟細胞增加，從而誘發貧血及白細胞減少。化療期間補充葉酸能夠抑制癌細胞增殖，提高化療效果。高海翟等[10]在研究中提到，肺癌患者的維生素B12降低，是阻礙DNA合成及修復的重要原因。此外，維生素B12的缺乏在一定程度上影響核酸代謝，對癌細胞擴散具有促進作用。因此，在化療前給予適當維生素B12對提高化療效果具有重要意義。本組病例顯示，治療結束后觀察組患者的ECOG評分降低，表明葉酸聯合維生素支持能夠有效改善患者體力狀況。hs-CRP是一種由肝臟合成的急性期炎癥反應標志物，能夠與脂蛋白結合，產生大量的炎性介質，從而導致血管內膜損傷[11-12]。癌胚抗原廣泛存在于人體的消化系統，是引起免疫反應的重要抗原之一，能夠反映腫瘤的存在。筆者發現，治療結束后兩組患者的hs-CRP、CEA均降低，且觀察組患者變化幅度更大，提示葉酸聯合維生素B12能夠改善非小細胞肺癌患者體內的炎癥反應，提高腫瘤細胞的凋亡率。免疫功能紊亂是化療后患者的常見反應，主要由化療藥物作用于正常細胞組織引起。本研究顯示，治療結束后觀察組患者的CD4+/CD8+升高，表明葉酸聯合維生素B12能夠改善患者免疫功能。

綜上所述，葉酸聯合維生素B12可能夠有效提高非小細胞肺癌患者化療效果，改善患者免疫功能及血液學指標，降低不良反應發生率。

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Effect of folic acid combined with vitamin B12 in chemotherapy of patients with non-small cell lung cancer

Ying Zhang, Jian-hui Wei, Bao-tong Zhai, Zhi-xin Zheng
(Department of Western Medicine, the Aff i liated Nanyang Hospital of Zhengzhou University, Nanyang, Henan 473000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of folic acid and vitamin B12 on the efficacy of chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer.MethodsA total of 114 patients with non-small cell lung cancer who

chemotherapy in our hospital from May 2012 to February 2016 were selected, anddivided into observation group (folic acid and vitamin B12+chemotherapy) and control group (conventional chemotherapy) according to the random table method. The clinical curative effect, ECOG score, high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), carcinoembryonic antigen (CEA), CD4+/CD8+and adverse reactions were compared between the two groups.ResultsIn the 57 cases of the observation group, 6 cases had complete remission, 20 cases had partial remission, 25 cases were stable, and 6 cases progressed, the stability rate was 89.47%, the remission rate was 45.61%; in the control group, 3 cases completely relieved, 11 cases partially relieved, 23 cases were stable, and 20 cases haddisease progression, the stability rate was 64.91% and the remission rate was 24.56%. The stability and remission rates of the two groups were statistically different between the two groups (P＜ 0.05). The ECOG scores of the two groups were statistically different (P＜ 0.05). There was no significant difference in hs-CRP, CEA or CD4+/CD8+between the two groups before treatment (P＞ 0.05). After treatment, the levels of hs-CRP, CEA and CD4+/CD8+in the two groups were significantly different (P＜ 0.05). The incidences of adverse reactions in the two groups were statistically different (P＜ 0.05).ConclusionsFolic acid combined with vitamin B12 can effectively improve the effect of chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer, improve the immune function and hematological parameters, and reduce the incidences of adverse reactions.

folic acid; vitamin B12; non-small cell lung cancer; chemotherapy

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.02.022

1005-8982（2018）02-00102-04

R979.14

A

2016-05-10

（李科 編輯）