糖調節異常對缺血性卒中患者腦組織毛細血管滲透性和出血轉化的影響

賈茜，趙性泉，王輝，鄭華光，王伊龍，王擁軍

筆者前期研究發現，急性缺血性卒中住院患者中糖調節異常的患病率高[1]，而且，合并糖調節異常的卒中患者臨床結局較差[2]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）被發現是缺血性卒中患者腦缺血組織發生出血轉化（hemorrhagic transformation，HT）的獨立危險因素[3]。已知伴有高血糖的患者缺血腦組織血腦屏障破壞較血糖正常者更嚴重，血腦屏障破壞造成腦組織毛細血管滲透性增加，可能是缺血性卒中后發生HT的重要原因[4]。計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）和滲透性表面彩圖疊加處理是一項新的影像學技術，能對腦缺血組織的毛細血管滲透性進行定量評價[5]。目前國內尚未有應用此項影像技術來評價合并糖調節異常的急性缺血性卒中患者缺血區毛細血管滲透性變化特點的報道。本研究對全部患者進行CTP并測量低灌注區及梗死區滲透性表面（permeability surface，PS）定量，同時利用磁共振梯度回波序列或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃對腦梗死患者進行HT的識別，力求闡明DM和糖調節受損（impaired glucose regulation，IGR）對缺血性卒中患者腦組織毛細血管滲透性以及HT的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續入組2014年1月-2015年12月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心卒中單元住院治療的急性缺血性卒中患者。

入組標準：①急性缺血性卒中根據世界衛生組織診斷標準并經頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或頭顱CT平掃確診；②發病至入院時間14 d內；③年齡18～80歲[6]。

本研究通過首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會批準，所有參與研究患者或法定代表人均簽署知情同意書。

1.2 資料收集及隨訪 入院24 h內記錄患者基線資料和既往病史，如性別、年齡、DM病史、高血壓病史、脂代謝紊亂病史等，入院后首次美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）、改良Rankin量表評分（modified Rankin Scale，mRS）、入院首次空腹血糖等。出院前記錄患者住院期間用藥情況。

對全部患者在發病（14±3）d進行面對面訪問或電話隨訪（已出院者），記錄患者的mRS評分、卒中復發以及各種原因引起的死亡和卒中相關性死亡等事件。

1.3 糖調節異常診斷標準 全部患者中既往無糖尿病病史或病史不詳者均在發病后（14±3）d接受口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）。根據OGTT結果進行糖調節異常類型的診斷，糖調節異常的診斷標準參考世界衛生組織公布的診斷標準進行[7]。

1.4 研究分組 根據OGTT結果，將患者分為糖尿病組（DM組）、糖調節受損組（IGR組）（包括空腹血糖受損和糖耐量受損）、糖調節正常（NGR組）共三組。

1.5 影像資料的收集和處理 全部患者于發病14 d內完成頭顱CTP，在CTP完成后1周內完成頭顱磁共振梯度回波序列或頭顱CT平掃，由兩位資深神經影像科醫師背對背進行頭顱CT灌注圖像處理并得出PS疊加彩圖和PS值，以及出血轉化的有無、數量以及部位。腦組織毛細血管滲透性測定點的選擇：參照LIN等[5]的方法，對每例患者，在梗死區，即腦血容量（cerebral blood volume，CBV）升高區，選擇兩處興趣點，每點畫出直徑為1 cm的圓形區域，測算出PS值[ml/（100 ml·min）]，取兩興趣點PS值的平均值，作為該梗死區的PS值；同時能夠自動得到對側半球與興趣點對稱的兩點的PS值，取其平均值作為對照組PS值。在低灌注區，即達峰時間（time to peak，TTP）和CBV不匹配區，同樣選擇兩處興趣點，測算出PS值。

腦梗死后HT的評價，采用歐洲-澳大利亞缺血性卒中研究Ⅱ中的方法分為：①無出血；②出血性梗死1型（hemorrhagic infarction，HI1）；③出血性梗死2型（HI2）；④腦實質內血腫1型（parenchymal hematoma 1，PH1）；⑤腦實質內血腫2型（PH2）；⑥PHr1型：遠離梗死區的小至中等血腫，可有輕度占位效應；⑦PHr2型：遠離梗死區的大的融合[8]。

1.6 統計學方法 患者基線資料采用均數±標準差、中位數或率進行表示；腦缺血組織毛細血管滲透性PS值的比較采用ANOVA方差分析及post hoc檢驗；糖調節異常對腦組織毛細血管滲透性及HT的影響采用Logistic回歸模型。使用SPSS 19.0統計分析軟件，P＜0.05為差異具有顯著性。

2 結果

2.1 全部患者一般資料 本研究連續入組2014年1月-2015年12月在首都醫科大學附屬北京天壇醫院卒中單元住院的急性缺血性卒中患者共420例，其中男性占62.9%（264例）。患者入院時平均空腹血糖（5.64±2.06）mmol/L。OGTT結果顯示患者發病（14±3）d時平均空腹血糖和2 h血糖分別為（5.16±1.25）mmol/L和（9.57±2.47）mmol/L（表1）。與NGR組比較，DM組患者年齡更大、入院時NIHSS評分、mRS評分及空腹血糖水平明顯更高。同時DM組患者高血壓、脂代謝紊亂以及應用降壓藥物更常見，而吸煙及中重度飲酒更少見。

2.2 缺血腦組織毛細血管滲透性 全部患者腦梗死區平均PS值是（5.93±3.57）ml/（100 ml·min），顯著高于對側半球對應區域（1.48±1.94）ml/（100 ml·min）（P＜0.001）。低灌注區平均PS值是（4.94±3.21）ml/（100 ml·min），顯著高于對側半球相應部位（1.79±1.92）ml/（100 ml·min）（P＜0.001）。

NGR組、IGR組和DM組患者梗死部位PS值分別為（5.16±3.07）、（5.99±4.02）和（6.38±4.28）ml/（100 ml·min），三組比較差異無顯著性（P=0.781）。但DM組患者毛細血管滲透性有增高的趨勢。

NGR組、IGR組和DM組患者腦組織低灌注區PS值分別為（2.11±1.45）、（4.30±2.93）和（6.06±2.60）ml/（100 ml·min），三組比較差異有顯著性（P=0.019）。Post hoc分析顯示，DM組患者低灌注區PS值顯著高于NGR組（P=0.006）。

2.3 不同糖代謝狀態患者HT情況分析 全部患者中共有36例發生了HT（8.6%）。NGR組、IGR組和DM組患者中分別有6例（4.6%，PH2型3例，PHr1型3例）、6例（5.9%，HI2型3例和PHr1型3例）和24例（12.8%，HI1型6例、HI2型6例、PH1型3例、PH2型3例、PHr1型3例、和PHr2型3例）。三組患者HT發生率比較，差異無顯著性（P=0.881），但DM組患者HT的發生有升高的趨勢。

發生HT的36例患者中，梗死區平均PS值是（6.49±3.52）ml/（100 ml·min），未發生HT的患者為（5.46±3.14）ml/（100 ml·min），比較差異無顯著性（P=0.635）。而36例患者低灌注區平均PS值是（5.79±3.01）ml/（100 ml·min），未發生HT的患者為（4.82±3.29）ml/（100 ml·min），比較差異無顯著性（P=0.530），但HT患者PS值有增加的趨勢。

2.4 卒中后HT的危險因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示，調整年齡、性別、入院NIHSS、入院血糖水平、卒中家族史、高血壓、脂代謝紊亂、冠狀動脈硬化性心臟病、吸煙、酗酒、心房顫動、牛津郡社區卒中計劃（Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP）分型、應用抗栓藥物、應用降壓藥物以及缺血區PS值等混雜因素后，發現OGTT空腹血糖升高是卒中后出血轉化的獨立預測因素（比值比1.448，P=0.04）（表2）。

表1 NGR組、IGR組和DM組患者臨床特點比較

表2 應用藥物、空腹血糖水平以及PS值對HT影響的調整后OR值

3 討論

本研究中，DM組患者平均年齡最大，反映了糖尿病隨年齡增長發病率升高的疾病特征，DM組患者OCSP分型為腔隙性梗死（lacunar infarcts，LACI）型和后循環梗死（posterior infarcts，POCI）型者更多見，此結果與以往的研究報道和歐洲生物醫學卒中項目的結果一致[1，9]。POCI患者常出現神經內分泌功能紊亂，可能是此類型卒中患者血糖水平較高的原因。NGR組患者中有吸煙史以及中重度飲酒史者比DM病組更多見，這與以往的結果一致[1-2]，提示患有糖尿病對吸煙、酗酒等不良生活習性有修正和約束作用。

腦組織毛細血管的滲透性（常以滲透性表面面積來表示）是血腦屏障完整性的反映。以往研究證據顯示，在急性缺血的最初2～4 h內，腦組織毛細血管滲透性即開始升高[10]。利用CT灌注動態成像技術有助于識別腦缺血后局部組織毛細血管滲透性升高的現象，但對于缺血性卒中合并DM患者的腦組織毛細血管滲透性的研究甚少。本研究觀察到缺血性卒中后缺血腦組織毛細血管滲透性明顯升高，此反映了缺血誘導血腦屏障破壞，促進局部毛細血管滲透性增加。

本研究中，DM組患者低灌注區毛細血管滲透性顯著高于NGR組，此結果提示DM對血腦屏障的破壞更為嚴重，這可能是合并DM的卒中患者梗死面積更大、結局更差的原因之一。這一現象的發生機制仍不清楚，長期高血糖導致微血管壁破壞，加重急性缺血損傷，可能是導致缺血區損傷更為嚴重的原因之一。來自KERENYI等[3]的研究顯示，年齡、DM、梗死面積是缺血性卒中后發生HT的獨立危險因素。已有研究發現，毛細血管滲透性增高是急性缺血性卒中后發生HT的預測因素。本研究發現，發生HT的患者局部毛細血管滲透性有增高的趨勢，另外，筆者發現DM組患者發生HT的部位多在沿梗死區邊緣或梗死灶內的小片出血（6例），DM患者腦組織低灌注區毛細血管滲透性明顯增加，可能是上述出血轉化發生的重要原因之一。

本研究發現僅有發病14 d空腹血糖水平是缺血性卒中患者發生出血轉化的獨立預測因素，此結論有較重要的臨床意義，臨床醫師應重視患者空腹血糖檢測，甚至病情相對平穩后的空腹血糖水平，此對缺血性卒中患者發生HT不良結局具有一定的臨床預測意義。

本研究采用的CTP彩圖處理技術和計算PS值，目前僅在少數高級卒中中心可以進行，這可能影響這項新的影像技術在臨床實踐中廣泛應用。

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